第一作者：Jun Zhang
通訊作者：Weigang Zhang & Bingnan Du
通訊單位：南京師范大學(xué)
論文DOI：10.1021/acscatal.5c03720
本研究報(bào)道了一種利用機(jī)械化學(xué)條件下鎳催化和BaTiO3壓電效應(yīng)實(shí)現(xiàn)芳基氯化物高效脫氯氘化的新策略。該方法展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性和對(duì)藥物分子骨架的后期選擇性同位素標(biāo)記能力，并可實(shí)現(xiàn)克級(jí)規(guī)模反應(yīng)。機(jī)理研究表明，BaTiO3通過(guò)機(jī)械誘導(dǎo)極化產(chǎn)生局部電場(chǎng)，促進(jìn)Ni催化循環(huán)和Ar?Zn?X中間體的生成，從而提升催化效率。
正如諾貝爾獎(jiǎng)得主 James Black 所言：“發(fā)現(xiàn)新藥的最有成效的基礎(chǔ)就是從舊藥開(kāi)始”。近年來(lái)，將氘引入現(xiàn)有藥物分子已成為新藥研發(fā)的重要策略之一。氘代藥物作為創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)的前沿方向，利用動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)能夠有效調(diào)控藥物的代謝穩(wěn)定性與藥效學(xué)特性，從而延長(zhǎng)半衰期、減少給藥劑量并保持療效與安全性。芳基氯化物因其豐富的可得性和結(jié)構(gòu)多樣性，廣泛存在于藥物、材料和精細(xì)化工分子中，是極具價(jià)值的合成砌塊。在藥物骨架中非藥效性的C–Cl位點(diǎn)引入氘，已成為后期分子修飾的高效策略。然而，C–Cl鍵的鍵解離能高達(dá)約84 kcal·mol-1，顯著高于C–Br和C–I，使其在后期功能化尤其是同位素標(biāo)記中面臨巨大挑戰(zhàn)。鑒于活化強(qiáng)C–Cl鍵的內(nèi)在困難，開(kāi)發(fā)一種高效、溫和、綠色且可擴(kuò)展的脫氯–氘化方法，不僅能夠?yàn)樗幬锓肿拥暮笃谕凰貥?biāo)記提供新平臺(tái)，還能推動(dòng)同位素化學(xué)在藥物研發(fā)、代謝機(jī)制研究及材料標(biāo)記等領(lǐng)域的應(yīng)用。
1.創(chuàng)新反應(yīng)體系：結(jié)合機(jī)械化學(xué)與壓電材料促進(jìn)Ni催化，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)C–Cl鍵的高效活化與氘化。
2.藥物分子后期修飾：成功應(yīng)用于多種臨床相關(guān)藥物的選擇性氘代，展示藥物化學(xué)中的廣泛潛力。
3.可擴(kuò)展性優(yōu)異：在克級(jí)規(guī)模下仍保持高產(chǎn)率與高氘代率，具有工業(yè)應(yīng)用前景。
4.機(jī)理見(jiàn)解：揭示BaTiO3機(jī)械誘導(dǎo)極化所產(chǎn)生的瞬態(tài)電場(chǎng)可加速Ni催化循環(huán)和芳基鋅物種的生成，為壓電材料在有機(jī)合成中的應(yīng)用提供新思路。
5.綠色可持續(xù)：在極小溶劑條件下操作，符合可持續(xù)化學(xué)的發(fā)展方向。
圖1. 芳基氯化物脫鹵氘代研究背景。圖片來(lái)源：ACS Catalysis
研究人員首先選擇4-氯聯(lián)苯1a和D2O作為模板底物對(duì)一系列反應(yīng)條件進(jìn)行了探究。條件優(yōu)化表明，Ni(MeBPy)Br2作為催化劑、BaTiO3作為壓電材料、D2O為氘源，Zn粉作為還原體系及THF溶劑，室溫下研磨1小時(shí)可獲得93%的GC收率和99%的氘代率獲得氘化產(chǎn)物2a。
表1. 反應(yīng)條件的優(yōu)化。圖片來(lái)源：ACS Catalysis
研究人員在極短的時(shí)間1 min進(jìn)行了芳基碘化物和芳基溴化物1b的脫鹵氘化，以95%，80%的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物2a，而部分吸電子的芳基氯化物1g，1h，1k也可以在較短的反應(yīng)時(shí)間10 min獲得較高的產(chǎn)率（圖2a）。接著，作者將條件轉(zhuǎn)移到溶劑體系（圖2b），比較了倆者反應(yīng)性的差異，在溶劑體系的條件下，反應(yīng)產(chǎn)物2a隨著溫度升高，產(chǎn)率由trace到5%，只有少量提升，表明了機(jī)械力為其中的必要作用因素，控制性實(shí)驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)，壓電材料和研磨的頻率都對(duì)反應(yīng)有著較大的影響性(圖2c)，隨著頻率的提升，BaTiO3的極化程度就越大，通過(guò)球磨施加機(jī)械力誘導(dǎo)BaTiO3壓電電位就越大，從而加快反應(yīng)速率。
圖2. (a) 極短反應(yīng)時(shí)間; (b) 與溶劑系統(tǒng)方案比較; (c) 控制性實(shí)驗(yàn)。圖片來(lái)源：ACS Catalysis
隨后，作者對(duì)底物適用性進(jìn)行了探索（圖3）。該機(jī)械化學(xué)體系表現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性，可兼容酮、酯、羥基等敏感基團(tuán)。一系列苯基氯代物（2a–2d）氯代物均以92–98%收率、95–99% D-inc 得到目標(biāo)產(chǎn)物。吸電子取代底物（2g–2n）具有好的反應(yīng)性，20 min內(nèi)即可高效轉(zhuǎn)化。值得注意的是，含有活性氫原子的底物（2p–2s）與反應(yīng)條件也能夠相容，且活性氫原子沒(méi)有進(jìn)行H/D交換。此外，該方法適用于多種雜芳基氯化物（2s–
