近年來，在“逃離平面”藥物設(shè)計理念的推動下，利用三維的雙環(huán)[n.1.1]烷烴衍生物等排置換二維平面的芳烴備受藥物化學(xué)家們的青睞，這促使利用雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs）環(huán)加成反應(yīng)制備雙環(huán)[n.1.1]烷烴衍生物成為有機合成化學(xué)的熱點。目前，研究人員已開發(fā)出光催化、自由基接力催化、硼自由基催化、鈀催化以及路易斯/布朗斯特酸催化等多種活化策略（圖1a），成功實現(xiàn)了橋連雙環(huán)烷烴的高效構(gòu)建。然而，現(xiàn)有研究主要局限于橋頭位置含有單一吸電子基團的供體-受體型BCBs（D-A-BCBs），且這些BCBs均作為三原子組分參與（3 + X）環(huán)加成反應(yīng)，而對于受體-受體型BCBs（A-A-BCBs）的環(huán)加成化學(xué)仍缺乏系統(tǒng)性研究。因此，開發(fā)相應(yīng)的催化體系探索A-A-BCBs的反應(yīng)潛力對于快速、多樣化擴展雙環(huán)[n.1.1]烷烴小分子庫至關(guān)重要。 湖南大學(xué)馮見君教授課題組聚焦雙環(huán)丁烷（BCBs）的開環(huán)和環(huán)化反應(yīng)以及芳烴的生物電子等排體的設(shè)計合成研究。近日，該課題組利用氮雜環(huán)卡賓（NHC）催化策略，首次實現(xiàn)了受體-受體型BCB醛類合成子與羰基底物（醛/酮）的（4 + 2）環(huán)加成反應(yīng)（圖1b）。該反應(yīng)通過NHC催化劑選擇性激活BCB醛，依次經(jīng)歷Breslow中間體形成、C-C鍵斷裂、Aldol反應(yīng)及分子內(nèi)環(huán)化等關(guān)鍵步驟，最終以BCB醛作為四原子組分實現(xiàn)形式上的（4 + 2）環(huán)加成反應(yīng)。通過精確調(diào)控反應(yīng)條件，成功規(guī)避了多種競爭性副反應(yīng)，展現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)選擇性。
圖1 在確立最優(yōu)條件后，一系列BCB醛類化合物與羰基底物（醛/酮）都可以順利地發(fā)生（4 + 2）環(huán)加成反應(yīng)，產(chǎn)率高達87%，表現(xiàn)出良好的官能團兼容性以及底物普適性。 圖2 為了探究反應(yīng)的實用性，作者進行了放大實驗及產(chǎn)物的衍生化實驗（圖3），并成功將抗炎藥塞來昔布（Celecoxib）結(jié)構(gòu)單元引入體系，合成了具有潛在藥用價值的砜基修飾oxa-BCHep衍生物，進一步凸顯了NHC催化A-A-BCBs環(huán)加成反應(yīng)的合成價值。 圖3 此外，與天津大學(xué)黃跟平教授DFT計算合作，揭示了反應(yīng)的選擇性控制機制：反應(yīng)的化學(xué)選擇性由親核加成和協(xié)同親核加成/開環(huán)步驟共同決定，其中電子效應(yīng)和空間效應(yīng)起關(guān)鍵作用（圖4）。 圖4 總之，該項工作首次將受體-受體型雙環(huán)丁烷以及路易斯堿催化策略引入至雙環(huán)丁烷的環(huán)加成化學(xué)。該工作不僅突破了先前催化活化供體-受體型BCB的反應(yīng)局限，豐富了雙環(huán)丁烷化學(xué)，而且為苯環(huán)的潛在生物電子等排體-雙環(huán)[n.1.1]烷烴骨架的構(gòu)建提供了新的思路和方法。 論文信息 Catalytic Activation of Acceptor–Acceptor Bicyclobutanes Enabled by Lewis Base Catalysis Jin-Lan Zhou, Xuan Zhan, Heng-Xian He, Youzhi Xu, Quanxin Peng, Prof. Dr. Genping Huang, Prof. Dr. Jian-Jun Feng Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202507590
