當(dāng)一個(gè)化合物引入醛基，這個(gè)化合物就“活”了。醛基具備豐富的反應(yīng)活性，是合成化學(xué)中的“萬(wàn)能接口”。在化學(xué)生物學(xué)和材料科學(xué)中，功能化的寡核苷酸也扮演著越來(lái)越重要的角色。那么，有沒(méi)有可能為DNA插上一個(gè)“活潑”的醛基反應(yīng)官能團(tuán)？盡管固相寡核苷酸合成技術(shù)可以高效地制備多種修飾的DNA探針，但引入結(jié)構(gòu)多樣、反應(yīng)性強(qiáng)的烷基醛仍存在挑戰(zhàn)。現(xiàn)有替代策略，如酶促方法或化學(xué)偶聯(lián)轉(zhuǎn)化等存在工藝復(fù)雜、規(guī)?；щy等問(wèn)題；更關(guān)鍵的是，烷基醛易被氧化或發(fā)生羥醛縮合，化學(xué)穩(wěn)定性差，難以直接引入DNA體系。因此，開(kāi)發(fā)高效、溫和、DNA兼容的醛修飾策略仍是一個(gè)懸而未決的瓶頸問(wèn)題（圖１a）。
圖1. DNA－醛的應(yīng)用和合成方法。 近日，重慶大學(xué)李亦舟教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合張功副教授，提出了一種受自然界啟發(fā)的仿生合成策略：在DNA上將胺原位氧化生成醛，實(shí)現(xiàn)DNA-醛構(gòu)建模塊的簡(jiǎn)便合成。其核心思路為：參考生物體內(nèi)酶促反應(yīng)中“胺→醛”的氧化過(guò)程，利用溫和的漆酶-TEMPO體系，在不破壞DNA骨架的前提下，實(shí)現(xiàn)DNA-胺的可控氧化，將親核性胺轉(zhuǎn)化為親電性醛（圖1b）。值得一提的是，DNA-胺是一種常見(jiàn)、穩(wěn)定且商業(yè)可得的修飾形式，為策略的普適性奠定了基礎(chǔ)。 實(shí)現(xiàn)DNA-胺向醛的轉(zhuǎn)化，挑戰(zhàn)在于“雙重可控”：一方面，要精準(zhǔn)控制氧化程度，避免過(guò)度氧化為羧酸；另一方面，需保持DNA分子結(jié)構(gòu)的完整性，防止骨架斷裂或堿基損傷。作者前期測(cè)試了多個(gè)已報(bào)道的DNA-醇氧化體系，結(jié)果均以失敗告終。令人驚喜的是，在O2/漆酶/TEMPO三元體系中（O2來(lái)源于空氣或緩沖液），成功檢測(cè)到了目標(biāo)產(chǎn)物。優(yōu)化后的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率可達(dá)90%以上。作者進(jìn)一步證明了該方法在微摩爾級(jí)別核酸制備以及不同修飾位點(diǎn)的可行性。 為了制備結(jié)構(gòu)多樣性的DNA偶聯(lián)醛，作者擴(kuò)展考察了該策略對(duì)不同DNA-胺底物的適用性，發(fā)現(xiàn)底物范圍不僅限于伯胺，仲胺及叔胺也可被有效氧化。更系統(tǒng)性的研究表明，氨基旁α-碳上需含有氫原子，是滿足DNA-胺底物被氧化成醛的必要條件。而對(duì)于苯胺修飾的DNA，該體系可以選擇性斷裂脂肪族N取代基，保留DNA連接的芳香胺結(jié)構(gòu)。 應(yīng)用該可控氧化策略在DNA上引入醛基，在化學(xué)生物學(xué)中具有多種應(yīng)用。漆酶氧化方法不僅能引入醛基作為化學(xué)反應(yīng)接口，便捷實(shí)現(xiàn)DNA與染料或多肽的生物偶聯(lián)，更是一個(gè)可逆偶聯(lián)、可切換官能團(tuán)的模塊化工具。通過(guò)巧妙地將漆酶氧化與還原胺化反應(yīng)相結(jié)合，能夠?qū)崿F(xiàn)DNA探針可逆偶聯(lián)與切割斷裂的循環(huán)（圖2）。 圖2. DNA－烷基醛在生物偶聯(lián)中的應(yīng)用。 此外，從化學(xué)反應(yīng)性的角度來(lái)說(shuō)，該策略實(shí)現(xiàn)了從親核性的胺到親電性的醛的極性反轉(zhuǎn)，在大規(guī)模的DNA編碼分子庫(kù)（DEL）合成中具有重要意義，可以顯著拓展DEL的化學(xué)空間。作者展示了它在DEL多樣化和生物活性骨架形成中的應(yīng)用（圖3）。 圖3. DNA－醛在DNA編碼分子庫(kù)合成中的應(yīng)用。 總之，這項(xiàng)工作首次展示了在DNA兼容條件下，從胺到醛的溫和可控氧化策略，為合成多樣DNA-醛構(gòu)建模塊提供了高效新路徑，擴(kuò)展了生物偶聯(lián)、化學(xué)生物學(xué)與材料科學(xué)的技術(shù)工具箱。 論文信息 Synthesis of Versatile DNA-Conjugated Aldehydes by Controlled Oxidation of Amines Guixian Zhao, Mengping Zhu, Pengyang He, Qigui Nie, Yangfeng Li, Gong Zhang, Yizhou Li Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202507064
