靶向蛋白降解技術(shù)已成為小分子藥物開發(fā)的重要前沿方向，尤其是以PROTACs和LYTACs為代表的異源雙功能分子策略，為傳統(tǒng)“不可成藥”靶點(diǎn)的干預(yù)提供了全新路徑。其中，LYTACs通過招募溶酶體途徑實(shí)現(xiàn)胞外或膜蛋白的降解，但傳統(tǒng)LYTACs通常依賴固定共價(jià)連接將識(shí)別靶蛋白的配體與溶酶體靶向配體連接在一起。這種共價(jià)連接模式在降解劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、靶點(diǎn)切換以及時(shí)空調(diào)控等方面存在局限。如何實(shí)現(xiàn)溶酶體靶向降解過程的精細(xì)調(diào)節(jié)、提高策略的靈活性具有顯著挑戰(zhàn)。 近日，中國藥科大學(xué)的姜正羽教授、郭小可研究員和尤啟冬教授團(tuán)隊(duì)提出并構(gòu)建了一種基于超分子主客體相互作用的新型降解系統(tǒng)——Host–Guest Bridged Lysosome-Targeting Chimeras（HGTACs）。該系統(tǒng)利用β-環(huán)糊精（β-CD）與金剛烷（Ada）之間穩(wěn)定可逆的非共價(jià)識(shí)別作用，首次實(shí)現(xiàn)了靶向目的蛋白識(shí)別模塊與溶酶體導(dǎo)向模塊的動(dòng)態(tài)裝配與解耦，使得降解劑可根據(jù)靶點(diǎn)需求快速組合、靈活調(diào)節(jié)并精細(xì)控制降解效率。
利用HGTACs平臺(tái)，研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了降解分子模塊的可逆裝配與精確調(diào)控，成功突破了傳統(tǒng)LYTACs依賴固定共價(jià)連接的一體化設(shè)計(jì)瓶頸，確立了一種更加靈活的構(gòu)建策略。這一模塊化理念顯著提升了降解劑的可設(shè)計(jì)性和適應(yīng)性：只需更換客體模塊中針對(duì)不同靶蛋白的配體，即可快速“拼裝”出適用于新靶標(biāo)的降解系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所構(gòu)建的一系列HGTACs不僅在細(xì)胞層面高效降解了包括NS-650、EGFR和HER2在內(nèi)的多種胞外及膜蛋白，更在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出顯著的腫瘤生長抑制作用。該工作為胞外與膜蛋白的降解提供了更為靈活高效的新范式，拓展了靶向蛋白降解技術(shù)的應(yīng)用邊界，并展示了超分子主客體化學(xué)在構(gòu)建誘導(dǎo)鄰近效應(yīng)的雙功能藥物中的巨大潛力。 相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，中國藥科大學(xué)博士后陳學(xué)濤、2022級(jí)碩士研究生吳婷婷和陳亞力為本文共同第一作者。 論文信息 Supramolecular Host–Guest Assemblies for Tunable and Modular Lysosome-Targeting Protein Degradation Dr. Xuetao Chen, Tingting Wu, Yali Chen, Huidan Wu, Wenjing Kang, Nan Wang, Prof. Qidong You, Prof. Xiaoke Guo, Prof. Zhengyu Jiang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202506618
