磷/膦酸基團(tuán)是抗病毒、抗腫瘤及抗骨質(zhì)疏松藥物的關(guān)鍵活性基團(tuán)，然而其高親水性和多重負(fù)電荷特性嚴(yán)重阻礙該類藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致生物利用度低（例如，臨床使用的雙膦酸鹽的生物利用度僅為1%）。為提高磷/膦酸鹽藥物（PDs）療效并減少其副作用，現(xiàn)有策略包括：（1）小分子酯化修飾，以增強(qiáng)親脂性，但需要對(duì)藥物分子逐一進(jìn)行修飾；（2）納米顆粒載體，雖具廣泛的藥物適應(yīng)性，卻存在載藥量批次間差異大的問(wèn)題而導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限制。針對(duì)上述科學(xué)問(wèn)題，亟待開(kāi)發(fā)可通過(guò)明確結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)明確的藥物負(fù)載且具有廣譜藥物適應(yīng)性的載體。單分子載體憑借分子級(jí)精準(zhǔn)封裝能力成為新興解決方案。然而，具有水合能高、幾何形狀復(fù)雜的磷/膦酸藥物與載體間有效結(jié)合是極具挑戰(zhàn)性的。目前的研究?jī)H有兩例陽(yáng)離子型環(huán)糊精衍生物作為分子載體通過(guò)靜電作用結(jié)合三磷酸鹽實(shí)現(xiàn)細(xì)胞水平的遞送。 北京理工大學(xué)吳彪教授、唐娟特別研究員、趙偉特別研究員團(tuán)隊(duì)前期開(kāi)發(fā)的三足六脲陰離子配體通過(guò)預(yù)組織的12個(gè)氫鍵有效地結(jié)合磷酸鹽物種，其結(jié)合常數(shù)（Ka）高達(dá) 106 M?1。為了進(jìn)一步提高結(jié)合能力，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)“籠效應(yīng)”策略，設(shè)計(jì)了一種由兩個(gè)六脲單元通過(guò)對(duì)苯基連接的十二脲籠狀結(jié)構(gòu)（cage 1）。該載體通過(guò)預(yù)組織的多重氫鍵與多種PDs（單磷酸鹽、雙膦酸鹽及三磷酸鹽）形成強(qiáng)結(jié)合（Ka =106 ~107 M?1），與天然磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相當(dāng)。體外研究表明，cage 1遞送的PDs通過(guò)大胞飲吞噬途徑進(jìn)入細(xì)胞，最終將藥物輸送到細(xì)胞內(nèi)的溶酶體，使細(xì)胞內(nèi)藥物富集量增加33-45倍，并使PDs對(duì)多種腫瘤細(xì)胞（HeLa, HepG2, MDA-MB-231, PC-3, 4T1）的增殖抑制效率提高2-4倍。體內(nèi)研究證實(shí)cage 1遞送的PDs可與血清蛋白形成200 nm直徑的蛋白冠復(fù)合物，并通過(guò)增強(qiáng)滲透與滯留（Enhanced Permeability and Retention effect，EPR）效應(yīng)實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位選擇性富集。這一陰離子配位策略具有以下主要優(yōu)勢(shì)：（a）分子級(jí)封裝，可精確裝載藥物；（b）親水性和負(fù)電荷密度明顯降低，易穿透細(xì)胞；（c）動(dòng)態(tài)氫鍵結(jié)合，便于實(shí)現(xiàn)藥物釋放。該研究為設(shè)計(jì)電中性的單分子載體遞送磷/膦酸鹽藥物提供了新的思考方向。
論文信息 A Neutral Single-Molecule Carrier for Delivery of Phosphonate Drugs Qingling Nie, Prof. Dr. Juan Tang, Yongsheng Li, Ji Wang, Prof. Dr. Boyang Li, Prof. Dr. Hongwei Ma, Prof. Dr. Xiao-Juan Yang, Prof. Dr. Wei Zhao, Prof. Dr. Biao Wu 文章第一作者是博士研究生聶清玲，通訊作者是吳彪教授、唐娟特別研究員和趙偉特別研究員。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202509002
