在藥物研發(fā)領域，高效構建烷基-烷基（Csp3-Csp3）鍵具有重要意義，特別是通過引入Csp3片段增加分子飽和度可顯著改善化合物的成藥性。因此，發(fā)展高效構建含Csp3-Csp3鍵的飽和立體中心的方法一直是合成化學的研究熱點。過渡金屬催化的還原烷基-烷基偶聯(lián)反應因其無需使用化學計量的烷基親核試劑，成為構建Csp3-Csp3鍵的理想策略之一。然而，該策略在區(qū)域選擇性控制和避免自偶聯(lián)等方面仍面臨重大挑戰(zhàn)。目前大多數還原偶聯(lián)反應僅限于預官能化位點的原位偶聯(lián)，而通過調控催化條件實現同一烷基鏈上不同位點（如熱力學穩(wěn)定的α-位與不穩(wěn)定的β-位）的選擇性偶聯(lián)仍存在顯著困難。具體而言，如何區(qū)分熱力學穩(wěn)定的α-烷基鎳中間體與不穩(wěn)定的β-烷基鎳中間體，以及在兩條可遷移烷基鏈中實現位點選擇性調控等問題尚未得到有效解決。為了解決該挑戰(zhàn)性難題，南方科技大學舒?zhèn)フn題組在鎳催化鹵代烷烴區(qū)域發(fā)散性交叉親電烷基-烷基偶聯(lián)的研究基礎上，發(fā)展了一種鎳催化位點發(fā)散性烷基-烷基還原偶聯(lián)反應。通過改變配體和反應參數，該反應能從相同原料出發(fā)，在胺的α-、β-及原位（ipso-）位點選擇性實現烷基-烷基還原偶聯(lián)，生成三種骨架的支鏈脂肪胺化合物。
在最優(yōu)條件下，作者對N-酰基溴代脂肪胺和非活化烷基溴代物的適用范圍進行了考察。結果表明，N-芳基酰胺、N-雜芳基酰胺、N-烷基酰胺以及N, N-雙取代酰胺都能很好的在反應中兼容。此外，對具有更長碳鏈的δ-溴代酰胺和ε-溴代酰胺，在三套標準反應條件下也能發(fā)生很好的反應，分別得到相應的烷基-烷基還原偶聯(lián)產物。帶有鹵素、烯烴、醚、酯、酮、?；约半s芳基等官能團的烷基溴代物均能很好的適用于該反應。含復雜分子的烷基溴代物，二級烷基溴代物以及烷基碘代物也能夠在反應中很好的兼容。機理研究表明，N-?；宕景?，在Ni催化劑和錳的作用下，形成一價烷基鎳中間體，之后在三種不同的配體下，與非活化烷基鹵代物經過β-H消除、遷移插入、氧化加成以及還原消除得到三種偶聯(lián)產物。 綜上所述，舒?zhèn)フn題組開發(fā)了一種鎳催化位點發(fā)散性烷基-烷基還原偶聯(lián)。該反應通過改變催化劑/配體參數，從相同原料出發(fā)，能選擇性得到α-位、β-位或原位烷基-烷基還原偶聯(lián)產物，得到三種支鏈骨架的N-?；坊衔?。 論文信息 Switchable Regiodivergent Reductive Alkyl–Alkyl Coupling by Nickel Catalysis: Sorting Different Alkyl–Nickel Intermediates Dr. Quan-Xing Zi, Dr. Lin Min, Hai-Wu Du, Dr. Qiong Yu, Prof. Dr. Yu-Long Li, Prof. Dr. Wei Shu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202507313
