北京大學(xué)宛新華課題組報(bào)道了一種利用纖維素衍生物作為立體選擇性添加劑，通過(guò)聚合物的主鏈螺旋構(gòu)象與晶體中特定旋向21螺旋排列的幾何結(jié)構(gòu)和化學(xué)結(jié)構(gòu)匹配機(jī)制，實(shí)現(xiàn)外消旋尼莫地平高效選擇性結(jié)晶的新策略。相較于傳統(tǒng)“量身定制”添加劑，天然高分子衍生物作為結(jié)晶添加劑拆分手性藥物具有生物相容性高，廉價(jià)易得，合成簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)。
天然聚合物具有高級(jí)手性結(jié)構(gòu)，螺旋結(jié)構(gòu)可以產(chǎn)生不對(duì)稱(chēng)的三維手性空間來(lái)識(shí)別對(duì)映體，已應(yīng)用于手性識(shí)別和分離等領(lǐng)域。對(duì)于一組尼莫地平對(duì)映體晶體，其同一晶面族上對(duì)映體分子的21螺旋排列呈鏡像對(duì)稱(chēng)關(guān)系。這為螺旋構(gòu)象聚合物在超分子水平上立體選擇性識(shí)別提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 為了驗(yàn)證這一假設(shè)，宛新華課題組在外消旋尼莫地平過(guò)飽和溶液中加入0.01 wt%的具有21螺旋構(gòu)象的醋酸纖維素（CA），調(diào)控得到ee值達(dá)到97%的R-尼莫地平晶體。該工作進(jìn)一步研究了纖維素衍生物的取代度，取代基結(jié)構(gòu)和位置以及主鏈構(gòu)象對(duì)于拆分性能具有重要影響。對(duì)接模擬結(jié)果表明S-尼莫地平晶體中分子的螺旋周期排列在尺寸和幾何空間上與CA的螺旋結(jié)構(gòu)有著高度匹配性，并且CA可以通過(guò)與S-尼莫地平分子之間形成非共價(jià)相互作用而穩(wěn)定吸附在晶面上。CA可以通過(guò)這種“螺旋圖案識(shí)別”立體選擇性地抑制S-尼莫地平的成核生長(zhǎng)過(guò)程，使得不受抑制的R-尼莫地平晶體可以?xún)?yōu)先結(jié)晶析出。 此外，該策略還實(shí)現(xiàn)了愈創(chuàng)甘油醚和苯基乳酸的結(jié)晶拆分?？紤]到許多手性化合物結(jié)晶得到晶體空間群為P212121，晶格中存在超分子螺旋周期排列，因此其他許多結(jié)構(gòu)復(fù)雜甚至有多個(gè)手性中心的外消旋體可以通過(guò)添加合理修飾的生物大分子實(shí)現(xiàn)拆分。這種低毒性、低成本、高效的拆分策略提供了一種新型手性添加劑的設(shè)計(jì)方案，具有大規(guī)模工業(yè)化拆分手性藥物的應(yīng)用前景。 論文信息 Stereoselective Crystallization of Chiral Pharmaceuticals Aided by Cellulose Derivatives through Helical Pattern Matching Zhaoxu Wang, Xichong Ye, Yifu Chen, Yingze Liu, Siyu Xie, Yi Tao, Jie Zhang, Xinhua Wan 文章第一作者為王兆旭、葉曦翀和陳藝夫 Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202401550
