苯類化合物的三維生物電子等排體在藥物發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮著至關重要的作用，如雙環(huán)[1.1.1]戊烷，雙環(huán)[2.1.1]己烷（BCHs）、雙環(huán)[3.1.1]庚烷等。用富含sp3的部分替換苯環(huán)已被證明會對溶解度、膜滲透性、代謝穩(wěn)定性和代謝活化等產(chǎn)生積極影響。其中，BCHs具有剛性的構象和代謝穩(wěn)定性備受藥物化學家們的青睞。所以有機化學界致力于發(fā)展具有BCH骨架化合物的高效合成方法。其中，利用張力釋放驅動的雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs)環(huán)加成反應成為一種高效合成BCHs和其他橋連雙環(huán)化合物的策略?，F(xiàn)有的合成方法主要是由BCBs與具有雙鍵類化合物進行分子間環(huán)加成得到飽和的BCHs。包括光催化等BCBs與烯烴進行分子間自由基環(huán)化策略，及路易斯酸催化的離子型環(huán)化策略等。 含有不飽和鍵的雙環(huán)[2.1.1]己烯（BCHes）有望作為新的苯類生物電子等排體及構建功能化的BCHs模塊，然而對它們的合成鮮有報道。目前只有李鵬飛課題組報道了一例BCBs與苯乙炔通過自由基途徑構建雙環(huán)[2.1.1]己烯（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202214507），但仍然存在底物范圍研究有限(1個化合物)，效率不理想等問題。苯胺生物電子等排體在藥物化學研究中至關重要，合成具有取代氨基的BCHs具有重要的藥物價值。如2-氨基雙環(huán)[2.1.1]己烯（BCHes）可以作為苯胺生物電子等排體，而它們的合成只有零星報道，這限制了它們在藥物發(fā)現(xiàn)中的進一步應用。
圖1：Sc(OTf)3催化BCBs和炔酰胺的環(huán)加成反應合成多取代的2-氨基雙環(huán)[2.1.1]己烯 近日，西北大學周嶺、陳潔教授課題組受邀對環(huán)張力釋放驅動反應進行了總結(Tetrahedron Chem, 9, 100070)，基于課題組發(fā)展的富電子烯、炔的環(huán)加成反應研究基礎，發(fā)展了Sc(OTf)3催化BCBs和炔酰胺的[3+2]環(huán)加成反應，合成了一系列多取代的2-氨基雙環(huán)[2.1.1]己烯（圖1）。該方法操作簡單、條件溫和、底物普適性高，僅使用1 mol%的催化劑即可以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物(45個例子，最高99%產(chǎn)率)。所得產(chǎn)物可以發(fā)生水解、還原氫化、Wittig、Baeyer-Villiger氧化等反應轉化，橋環(huán)骨架不受影響，高效衍生出多種BCH骨架，為藥物化學研究提供了有價值的結構。這種高效的催化體系將為發(fā)展新的BCBs和非烯基化合物進行環(huán)化反應提供新思路，從而合成更多功能性苯類生物電子等排體。 論文信息 Lewis Acid Catalyzed Cycloaddition of Bicyclobutanes with Ynamides for the Synthesis of Polysubstituted 2-Amino-bicyclo[2.1.1]hexenes Qian-Qian Hu, Liu-Yang Wang, Prof.?Dr. Xing-Hao Chen, Ze-Xiang Geng, Jie Chen, Prof.?Dr. Ling Zhou 西北大學碩士生胡茜茜、王柳陽為文章的共同第一作者，陳潔教授和周嶺教授為通訊作者。上述工作得到了陜西省自然科學基金，陜西省基礎科學研究項目的支持。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202405781
