羰基化合物是有機合成中的重要砌塊，可以接受親核試劑的進攻得到相應(yīng)的醇類化合物；然而羰基化合物尤其是酮類化合物接受自由基加成反應(yīng)特別困難，原因是烷氧自由基中間體容易發(fā)生逆向的β-裂解反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 1514.; Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 56, 2478.; Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 56, 12619.）（圖一a）。乳酸類化合物包括抗副交感神經(jīng)藥物奧昔布寧、胃長寧等，可以通過金屬烷基試劑對酮酸的親核加成反應(yīng)來合成。然而這類親核加成方法對空氣和水分敏感，并且烷基金屬試劑的強堿性容易引起各種副反應(yīng)。因此，發(fā)展新型高效溫和的乳酸衍生物合成方法尤其是通過開拓新的機理模式非常有必要。
中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室的陳以昀課題組致力于生物相容可見光化學的發(fā)展，近期報道了可見光促進的無需額外試劑的硼酸酮酸加成反應(yīng)來實現(xiàn)乳酸類化合物的高效合成（J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b09099）。有機硼化合物便宜易得，是常用的烷基自由基前體（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 2280.; Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 1881.）；α-酮酸在自由基反應(yīng)中通常作為?；o體（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 7872.），而在本工作中首次作為自由基受體可以構(gòu)建季碳原子中心（圖一b）。他們通過核磁共振、吸收光譜等多種譜學方法表征，發(fā)現(xiàn)α-酮酸與烷基硼酸可以形成全新的分子復(fù)合物，同時促使酮酸硼酸復(fù)合物具有可見光吸收。該分子復(fù)合物促進了可見光照射下烷基自由基的生成，烷基自由基對酮酸的加成，并避免了新生成碳碳鍵的逆向斷裂。該反應(yīng)方法無需額外試劑，僅用可見光照射就能引發(fā)硼酸酮酸的加成反應(yīng)來實現(xiàn)各種乳酸衍生物的高效合成（圖一c）。一系列的機理實驗表明該反應(yīng)為自由基鏈式反應(yīng)，利用流式光反應(yīng)器可以實現(xiàn)無額外試劑的克級制備重要的乳酸類藥物前體。該硼試劑活化酮酸的新型策略可以延伸到二氫吡啶衍生物作為自由基前體對酮酸的加成反應(yīng)中，通過添加硼試劑作為Lewis酸可以實現(xiàn)一級、二級、甚至三級烷基自由基前體對酮酸的加成反應(yīng)。該反應(yīng)可以在有機溶劑與水的混合溶液中進行，具有生物偶聯(lián)反應(yīng)的潛質(zhì)。
文章的第一作者為博士研究生謝莎莎。上述研究得到了國家自然科學基金委、中國科學院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）、生命有機化學國家重點實驗室及中國科學院的資助。
圖一. 可見光促進的硼試劑活化的烷基自由基對酮酸的加成反應(yīng)
