含有兩個相鄰立體中心的手性α-取代環(huán)己醇是手性助劑、配體、生物活性分子和天然產(chǎn)物的一類有價值的構(gòu)建單元，使其成為有吸引力的合成目標(biāo)。迄今為止，在制定獲得這些結(jié)構(gòu)的方法方面取得了很大進展。其中，外消旋α-取代環(huán)己酮的過渡金屬催化動態(tài)動力學(xué)拆分（DKR）是原子效率最高的策略之一。然而，仍然存在一些主要問題，包括α-烷基環(huán)酮在DKR中的非對映選擇性控制較低以及合成反式產(chǎn)物困難。手性化合物全立體異構(gòu)體的立體發(fā)散合成具有重要意義，因為不同的立體異構(gòu)體通常表現(xiàn)出不同甚至相反的藥理活性。目前，α-取代環(huán)己醇仍然是一個尚未實現(xiàn)的目標(biāo)。最近，河北工業(yè)大學(xué)姜艷軍/劉運亭團隊基于給定的合成靶點設(shè)計多酶級聯(lián)系統(tǒng)，建立了一個三酶納米反應(yīng)器（TENR）用于α-取代環(huán)己醇的立體定向合成，其中兩個相鄰的手性中心的創(chuàng)建是由深黃酶（OYE）和醇脫氫酶（ADH）催化的不對稱還原以及葡萄糖脫氫酶（GDH）催化的輔因子再生實現(xiàn)的。
圖片來源：ACS Catal.
為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，作者首先確定了對映體互補的OYEs和ADHs，其中通過基于理性設(shè)計的定點突變獲得了合成α-甲基環(huán)己烯酮的（S）-立體選擇性OYEYqjM突變體。
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通過將三種酶固定在雙親性核-殼聚多巴胺包裹樹枝狀有機硅納米粒子上，制備了具有高組成和空間控制的TENR。
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為了進一步提高級聯(lián)催化性能，作者還設(shè)計了一個定制的限速酶微環(huán)境和與反應(yīng)序列相匹配的酶的合理排列位置。
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此外，TENR顯示出比自由多酶系統(tǒng)更高的穩(wěn)定性、可重用性和輔因子回收效率。
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最后，通過制備含有立體選擇性匹配的OYEs和ADHs的TENR，合成了所有理論上可能的3a和3b立體異構(gòu)體，得到了相應(yīng)的光學(xué)純產(chǎn)物。
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參考文獻：Design of De Novo Three-Enzyme Nanoreactors for Stereodivergent Synthesis of α?Substituted Cyclohexanols
ACS Catal. 2022, 12, 7550?7558
原文作者：Pengqian Luan, Yongxing Li, Chen Huang, Lele Dong, Teng Ma, Jianqiao Liu, Jing Gao, Yunting Liu,* and Yanjun Jiang*
