論文DOI：10.1021/acscatal.1c04473
南京大學燕紅課題組發(fā)展了一種基于瞬時亞胺導向、鈀催化的碳硼烷位點選擇性硼氫鍵多芳基化反應。通過單取代到五取代芳基碳硼烷產物和關鍵鈀催化中間體的分離和結構表征，確定了硼氫鍵活化順序，并且發(fā)現(xiàn)了一種罕見的可變催化機理。碳硼烷具有優(yōu)異的熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性、高硼含量、缺電子性、二十面體剛性結構和三維芳香性等特點。這些特點使得碳硼烷及其衍生物在諸多領域具有重要的應用：例如在配位化學及金屬有機化學領域被用做一類多功能配體；在有機光電材料中作為一類特殊電子受體和傳遞體；在醫(yī)藥領域作為可調控藥效團以及硼中子捕獲療法試劑；在超分子化學領域作為重要分子砌塊等。因此碳硼烷位點選擇性和多樣性修飾得到越來越多的關注。與碳位點修飾形成鮮明對比，由于十個B?H鍵酸性較低和化學環(huán)境相似性，B?H鍵選擇性功能化修飾更具有挑戰(zhàn)性。已報導工作主要集中于十個B?H鍵全取代反應、單取代和雙取代反應，而位點選擇性精準可控B?H鍵多取代工作相對較少。我們課題組長期致力于碳硼烷化學。2017年我們首次采用瞬時導向策略實現(xiàn)了醛基鄰位碳硼烷B(4)位點單芳基化和B(4,5)位點雙芳基化反應（圖1a，J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 14511?14517）。之后采取同樣策略實現(xiàn)了胺甲基鄰位碳硼烷B(4,5)位點二芳基化反應（Chem. Sci. 2018, 9, 3964–3969）。在這兩項工作中，分離出的鈀催化中間體為四配位，為合理設計基于瞬時導向策略的C/B-H鍵活化提供了有益參考。此外，其它課題組也報道了一些導向基輔助金屬催化的鄰位碳硼烷B-H鍵單/雙芳基化反應，但是多芳基化反應仍然面臨著巨大挑戰(zhàn)。因此我們設想能否在前期瞬時導向策略機理研究的基礎上，通過合理優(yōu)化實現(xiàn)碳硼烷位點選擇性多芳基化反應（圖1b）。▲圖2. 機理研究. a, 鈀誘導對位碳硼烷第一階段B?H活化； b, 中間體3的后續(xù)五芳基化反應； c, 鈀催化1a單芳基到五芳基化反應，5, 6, 7’, 8 和 9的晶體結構；d, 催化合成三芳基化對位碳硼烷7’； e, 雙環(huán)鈀中間體 3催化的B?H多芳基化反應.
首先為了初步了解反應，我們選取甘氨酸作為瞬時導向試劑，鈀催化1-CHO-p-carborane（1a）和不同當量4-碘代苯甲酸甲酯進行反應（圖2c）。有趣的是所有反應都生成了不同取代度的硼位點芳基化對位碳硼烷產物（單芳基化對位碳硼烷甲醛5、雙芳基化對位碳硼烷甲醛6、三芳基化對位碳硼烷甲醛7、四芳基對位化碳硼烷甲醛8和五芳基化對位碳硼烷亞胺物種9）。比較幸運的是，所有產物都可以被分離表征。我們通過單晶X-射線衍射技術確定了除7之外的產物結構。為了進一步確定三取代產物7的B?H鍵活化位點，我們嘗試了3.0當量4-氟碘苯與1a的反應，得到了三取代產物7’ （圖2d）。通過兩相緩慢擴散法得到了7’的單晶，至此確定了單取代到五取代對位碳硼烷產物5-9中B?H鍵活化位點。因此我們從實驗上確定了對位碳硼烷五芳基化位點活化順序如下：B(2)-B(4)-B(5)-B(3)-B(6)。▲圖3. 化合物1a 的B?H鍵單芳基化機理和第三階段B?H活化。 a, 1a 的B?H鍵單芳基化機理； b, 第三階段B?H活化和后續(xù)芳基化反應；c, 苯胺作為瞬時導向基，化合物6的后續(xù)芳基化反應。
文獻報導的C?H鍵多官能團化反應認為早期和后期階段具有相同的C?H活化機制。碳硼烷多芳基化過程是否也是如此？因此為了理解早期階段B?H活化機制，我們通過當量實驗合成了四配位鈀絡合物3 （圖2a）。絡合物3和過量的4-碘代苯甲酸甲酯反應能夠以39%的分離產率得到B(2,3,4,5,6)五芳基對位碳硼烷產物4 （圖2b）。此外以5%的3作為催化劑，可以84%的總產率得到硼位點芳基化對位碳硼烷產物5-9（圖2e）。根據這些控制實驗，我們得出對位碳硼烷B(2)位點單芳基化機理（圖3a），這和我們之前所報道的鄰位碳硼烷單芳基化反應機理是一致的。為了研究后期階段B?H鍵活化機制，以B(2,4)位點雙芳基化化合物6為起始原料，合成了B?Pd鍵的鈀絡合物11（圖3b）。11的1H NMR具有兩種甲基， 據此猜測形成B?Pd鍵的位點為B(5)。出乎意料的是，晶體結構表明11是三配位T型鈀絡合物， 在此鰲合配體的氧原子不參與配位。雖然在鈀催化C?H鍵活化中，三配位鈀絡合物經常被認為是關鍵催化中間體，但是卻極少被證實。此外，11也能夠進行后續(xù)B?H鍵芳基化反應（圖3b）。11和1.2當量4-碘代苯甲酸甲酯反應能夠以30%產率生成B(2,3/4,5)三芳基對位碳硼烷產物12。以苯胺作為瞬時導向試劑，以19%核磁產率生成三芳基對位碳硼烷7（圖3c），表明氧原子在后期階段B?H活化中不是必要的，即單齒亞胺配體對后期B?H鍵活化是有效的。這些實驗證據表明在后期階段B?H鍵活化中，在位阻影響下雙齒N∧O配體選擇單齒配位。因此在碳硼烷B?H鍵多芳基化反應早期，鈀中心為四配位；在中后期，受導向基和新引入的硼端取代基位阻影響，鈀中心選擇三配位。在多面體硼烷B?H鍵活化領域，這種可變催化機理在實驗上為首次發(fā)現(xiàn)。表1. 鄰位碳硼烷甲醛1b 的B(3,4,5,6)位點四芳基化反應條件優(yōu)化aConditions: 1b (0.1 mmol), 4-tert-butyl-iodobenzene (4.8 equiv.), Pd(OAc)2 (20 mol%), TDG(1.0 equiv.), silver salt, HFIP, 100 oC, sealed under argon atmosphere, 48 h. bYield was determined by 1H NMR analysis using CH2Br2 as an internal standard. c80 oC, 24h. d10 mol% Pd(OAc)2. eIsolated yield; fNo Pd(OAc)2. gSealed under air atmosphere.首先，以鄰位碳硼烷甲醛1b和4-叔丁基碘苯作為模板底物進行條件優(yōu)化（表1）。在20 mol％ Pd(OAc)2作為催化劑、1.0當量甘氨酸作為瞬時導向試劑、4.8當量4-叔丁基碘苯作為芳基化試劑、4.8當量Ag3PO4作為釋鹵劑、氬氣氣氛下加熱至100 oC反應48小時的條件下，以58% 核磁產率生成了目標產物13a。后續(xù)通過對瞬時導向試劑、添加劑、溶劑、溫度、時間等優(yōu)化，得到了最佳反應條件（表1，entry 10），以90%分離產率得到了目標產物。當反應在空氣氣氛下反應時，依然能以62%核磁產率得到目標產物（表1，entry 12）。▲圖4. 底物范圍. a, 鄰位碳硼烷B(3,4,5,6)四芳基化反應；b, 間/對位碳硼烷B(2,3,4,5,6)五芳基化反應。
在獲得了最佳反應條件后，我們以鄰位碳硼烷甲醛1b作為模板底物，考察了芳基碘化物的底物范圍（圖4a）。一般情況下，苯環(huán)上帶有供電性取代基時，反應進展順利，可以獲得良好到優(yōu)秀產率。具有吸電子取代基的芳基碘化物則會產生難以分離的混合物。為了解決此問題，我們通過1b和鄰氨基苯酚進行縮合反應合成了亞胺基鄰位碳硼烷1b’。以1b’作為模板底物和吸電子芳基碘苯反應，順利生成了目標產物。其次，我們對鈀催化間/對位碳硼烷的選擇性B(2,3,4,5,6)位點五芳基化反應也進行了研究（圖4b），能夠以中等到較高分離產率生成相應五芳基化產物。對于相同芳基碘代物，產率略低于鄰位碳硼烷甲醛四芳基化反應。有趣的是，在反應的過程中生成了脫羧副產物16（圖4b，右下）。盡管暫時不清楚其生成機理，但控制實驗表明14a在標準反應條件下不能生成16。這表明脫羧反應是在B?H鍵活化和芳基化過程中發(fā)生的，進一步佐證了氧原子在后期B?H活化是不必要的。此外，通過晶體結構分析，我們首次發(fā)現(xiàn)五芳基化碳硼烷是一類新型的手性螺旋槳（螺手性，圖4，左下）。另外與非修飾碳硼烷相比，多芳基化碳硼烷的范德華體積成倍數(shù)增加（VvdW (o-carborane) = 164 ?3, VvdW (13a) = 666 ?3）。這些納米單分子在材料、分子建筑、藥物方面預計具有潛在應用價值。▲圖5.合成應用. a, 對位碳硼烷硼位點后修飾； b, 1a的分步芳基化反應； c, 多芳基鄰/間/對位碳硼烷產物中導向基團的轉化及后修飾。
我們通過B?H鍵多芳基化反應，成功的將藥物分子和材料分子引入到了碳硼烷 （圖5a，17-20）。其中產物17尺寸為2.2 nm、范德華體積為1340.05 ?3, 與三取代產物相比表現(xiàn)了更好的發(fā)光性質（PLQY=12.3%）。此外，通過分步反應，也實現(xiàn)了B?H鍵多樣芳基化修飾（圖5b）。最后還實現(xiàn)了導向基團的轉化，比如重要的合成子碳硼烷基甲醇，以及對生物活性分子的后修飾(圖5c)。燕紅課題組報道了一種碳硼烷選擇性多芳基化反應。通過該反應，構建了B(3,4,5,6)四芳基化碳硼烷和B(2,3,4,5,6)五芳基化碳硼烷。通過詳細的機理實驗研究，發(fā)現(xiàn)了對位碳硼烷的多芳基化順序和一種可變的催化機理，為B?H鍵或C?H鍵的精準可控多官能團化提供了思路。 此外該多芳基化反應也為材料、超分子和藥物化學等提供了方法學基礎，預期有應用潛能。(a) Zhang, X.; Zheng, H.; Li, J.; Xu, F.; Zhao, J.; Yan, H. Selective Catalytic B?H Arylation of o-Carboranyl Aldehydes by a Transient Directing Strategy. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 14511?14517. (b) Zhang, X.; Yan, H. Pd(II)-catalyzed Synthesis of Bifunctionalized Carboranes via Cage B–H Activation of 1-CH2NH2-o-carboranes. Chem. Sci. 2018, 9, 3964–3969. (c) Cao, H.; Chen, M.; Sun, F.; Zhao, Y.; Lu, C.; Xhang, X.; Shi, Z.; Yan, H. Variable Metal Chelation Modes and Activation Sequence in Pd-Catalyzed B–H Poly-arylation of Carboranes. ACS Catal. 2021, 11, 14047–14057.http://hysz.nju.edu.cn/yanhong/https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscatal.1c04473
