近日，南方科技大學李闖創(chuàng)教授團隊以二碘化釤介導的分子內頻哪醇偶聯(lián)反應為關鍵策略，完成了著名天然抗癌藥物紫杉醇的高效全合成，相關成果以“Asymmetric Total Synthesis of Taxol”為題，發(fā)表在國際知名期刊《Journal of the American Chemical Society》（簡稱JACS）上。
▲圖1. Taxol（圖片來源：JACS）
作為一個具有抗癌活性的著名二萜生物堿類化合物，紫杉醇（圖1）自上世紀七十年代被確認結構后便受到了合成化學家的廣泛關注。通過 X-ray 單晶衍射發(fā)現(xiàn)紫杉醇具有高度氧化態(tài)的[6-8-6-4]核心骨架和多達十一個手性中心，其中[5.3.1]的橋環(huán)體系和橋頭雙鍵的獨特橋接方式也是首次進入人們的視野。而對于合成工作者來說，更困難的是由于八元環(huán)天然具有多種構象，幾乎每一次官能團的轉化都會對此產生影響，使得底物的反應性與穩(wěn)定性非常難以預測，合成工作也是舉步維艱。而正是因為如此，紫杉醇引起了合成化學家的強烈興趣，據統(tǒng)計，已經有超過四十個課題組對此進行過研究，其中就有一些完成了紫杉醇的全合成或者半合成，他們的工作對后人的研究具有很高的指導意義。
▲圖2.關于紫杉醇以前合成工作的總結（圖片來源：JACS）
通過對前人工作的總結（圖2），不難發(fā)現(xiàn)，對于紫杉醇八元環(huán)的構建，大多數(shù)都是在分子頂部完成關環(huán)的，在十一例合成中占了七個，其中 Nicolaou，Kuwajima 和 Takaihashi 選擇了在C9-C10處關環(huán)，而 Danishefsky，Kishi，Nakada 和 Chida 選的是C10-C11處，除此之外，Holton 和 Wender 選用 Grob 碎裂化反應來構建八元橋環(huán)的骨架，Baran 使用的是 Type-II 的分子內 Diels-Alder 環(huán)加成反應，同時形成了C1-C15和C13-C14兩根鍵，這些都是兼具影響力與創(chuàng)造力的里程碑式的成就，可是不得不提的是，在上述這些合成策略中，并沒有在C1-C2處關八元環(huán)的合成報道。此外，針對紫杉醇作為抗癌藥物而存在的副作用，對其各種衍生物的活性研究是很好的解決方案，而多種各異的合成路線是保證衍生方向不受限制的前提，因此，作者希望能夠用一種不一樣的方法來完成紫杉醇的合成。
紫杉醇的逆合成分析（圖3）
受啟發(fā)于 Nicolaou 的開創(chuàng)性工作，作者希望1可以通過官能團轉化由2制得，繼而在 Danishefsky 和 Swindell 的指引下，選擇了用醛酮化合物3經頻哪醇偶聯(lián)反應生成2，而3可以通過4和5通過1,2-加成反應進行匯聚式合成，最后，5可以由商業(yè)可得的6經由幾步轉化得到。
▲圖3. 紫杉醇的逆合成分析（圖片來源：JACS）
紫杉醇的不對稱全合成（圖4）
首先（圖4），對6進行芐基保護和 Vilsmeier 反應，然后將生成的醛還原為醇 13（總收率56％，20 g 規(guī)模）。通過對羥基的甲磺?；弯囦X氫還原，拿掉了C20的羥基，而后對末端烯烴進行雙羥化并隨即用高碘酸鈉切斷為醛，得到14（總收率75％，20 g 規(guī)模）。接著使用氫化鈉和 TBSCl 將醛轉化為烯醇硅醚（收率98％，20 g 規(guī)模），隨后，用 m-CPBA 處理15，并用2-甲氧基丙烯對生成的醇進行原位保護，堿性條件下得到5（總收率54％，10 g 規(guī)模）。由烯基碘4制備的烯基鋰試劑對5進行1,2-加成，用2,2-二甲氧基丙烷和對甲苯磺酸處理可以得到16（總收率76％，5 g 規(guī)模），使用同樣的方式在16中引入醛基并脫出保護生成醛酮化合物3（總收率61％，5 g 規(guī)模），其絕對構型通過單晶得以證實。
▲圖4. 紫杉醇的不對稱全合成（圖片來源：JACS）
接著，作者利用3探索了一系列的頻哪醇偶聯(lián)反應條件，最終在預熱后的二碘化釤和釤粉的混合體系中得到了2，隨即為生成的鄰二醇進行保護（總收率62％，2 g 規(guī)模）。然后脫除丙酮叉保護，對C10-OH?；?，氧化C9-OH得到酮后調整手性，生成19（總收率72％，300 mg 規(guī)模）。緊接著，19中的芐基被TES所取代為20（總收率92％，250 mg 規(guī)模），同時在C5和C13使用PCC氧化，生成21（收率75％）。再用 TsNHNH2 選擇性地與C5羰基發(fā)生縮合，隨后C13酮被還原，對生成的羥基進行保護為22a（總收率68％），接著以硅膠作為添加劑，用兒茶酚硼烷對腙進行還原，得到23（收率54％），其絕對構型過單晶X-射線衍射分析證實。
接著，在光照的條件下，經由過氧中間體，生成了單一的24（收率82％），隨后便對生成的羥基進行甲磺?；p鍵雙羥化，得到25（總收率75％），在堿性條件下完成了氧雜環(huán)丁烷的構建，隨后對三級羥基進行保護并選擇性地脫除了C13的TMS保護，一鍋生成26（總收率32％）。最后，使用苯基鋰將碳酸脂轉化為苯甲酸酯，并原位安裝C13側鏈，隨后脫除硅基保護，得到紫杉醇 (1) (總收率68％)。
