烯丙醇類化合物是一種廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中的結(jié)構(gòu)片段。過渡金屬催化的炔烴和酮類化合物的還原偶聯(lián)反應是構(gòu)建烯丙醇類化合物直接的方法之一。零價鎳催化炔酮的還原偶聯(lián)反應被成功地應用于環(huán)狀烯丙醇的構(gòu)建，并作為核心步驟多次應用于天然產(chǎn)物的合成之中。最近，湯文軍研究員和劉國都教授使用Ni(COD)2和手性膦配體，實現(xiàn)了分子內(nèi)炔酮的不對稱還原環(huán)化反應，取得了優(yōu)異的對映選擇性。此類反應的機理如下圖左所示：炔烴、羰基和Ni(0)發(fā)生氧化環(huán)金屬化生成五元環(huán)鎳中間體（oxa-nickelacycle），接著和硅烷通過sigma-鍵復分解得到烯丙醇并再生Ni(0)催化劑。作為立體化學決定步驟，零價鎳的氧化環(huán)金屬化過程決定了此類反應的固有選擇性：順式氫官能團化（syn-selectivity）的環(huán)外雙鍵產(chǎn)物（exocyclic product）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近日，武漢大學劉文博課題組發(fā)現(xiàn)，使用手性噁唑啉膦配體，通過選擇鎳金屬前體可以實現(xiàn)炔酮環(huán)化模式的選擇性調(diào)控：當使用Ni(COD)2作為催化劑前體時，反應經(jīng)過氧化環(huán)金屬化過程，得到順式、雙鍵在環(huán)外的還原環(huán)化產(chǎn)物3a，且為消旋體；當使用Ni(OTs)2·6H2O作為催化劑前體時，以優(yōu)異的對映選擇性和區(qū)域選擇生成反式官能團化（anti-selectivity）的環(huán)內(nèi)雙鍵產(chǎn)物（endocyclic product）。
在最優(yōu)條件下，作者對反應的底物兼容性進行了考察。結(jié)果表明，炔酮底物中帶有（雜）芳基、烯基或者烷基取代基時，反應均能以高對映選擇性得到二氫吡喃類化合物；反應對天然產(chǎn)物（雌酚酮、膽甾酮等）衍生的炔酮、硫雜炔酮以及氮雜炔酮有較好的兼容性，能順利得到二氫吡喃、硫雜二氫吡喃和四氫吡啶類化合物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者通過控制實驗、核磁跟蹤、配體非線性效應、溴苯或者正己基溴添加實驗、氘代標記實驗等初步探索了該反應的機理，推測了如下圖所示的可能反應路徑：二價鎳前體和配體L首先生成Ni(L)2絡合物I，再與(EtO)2MeSiH反應生成Ni(II)–H活性催化物種II；接著炔烴插入鎳氫，得到順式烯基鎳中間體Z-III，然后發(fā)生可逆的順反異構(gòu)得到反式烯基鎳中間體E-III，最后烯基鎳對羰基加成得到的中間體IV在硅烷和H2O的存在下生成目標產(chǎn)物并重生催化活性物種II。盡管文獻中之前報道了炔烴對芳基鎳插入后的全取代烯基鎳物種的順反異構(gòu)，該工作發(fā)現(xiàn)的炔烴和鎳氫插入/異構(gòu)化模式尚鮮有報道。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在該研究中，作者發(fā)展了鎳催化炔酮的不對稱炔烴氫金屬化環(huán)化反應，通過烯基鎳的順反異構(gòu)，實現(xiàn)了手性三級烯丙醇類化合物的高效合成。這一新型選擇性調(diào)控策略為炔酮化合物的轉(zhuǎn)化和烯丙醇的對映選擇性合成提供了新的途徑。
