今天為大家推薦一篇發(fā)表在Cell Research上的文章，文章標(biāo)題是“The metabolite α-KG induces GSDMC-dependent pyroptosis through death receptor 6-activated caspase-8”。本文通訊作者是來自廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的Qiao Wui教授和Hang-zi Chen教授。Qiao Wu教授課題組專注于核受體方面的研究，而Hang-zi Chen教授主要從事核受體和腫瘤代謝方面的研究。本文中，作者揭示了α-酮戊二酸（α-KG）介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡新通路，并證實了其在腫瘤治療中的重要意義。
細(xì)胞焦亡是一種重要的程序性細(xì)胞死亡方式，與免疫響應(yīng)、多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。而在焦亡過程中，gasdermin家族的各個成員扮演著極其重要的執(zhí)行者的角色。從結(jié)構(gòu)上看，gasdermin家族成員都有一個N端結(jié)構(gòu)域和一個C端結(jié)構(gòu)域，以及連接兩個結(jié)構(gòu)單元的loop區(qū)連接子。當(dāng)細(xì)胞焦亡相關(guān)水解事件被激活時，特定gasdermin的linker將被切割，其N端可以上膜打孔，啟動細(xì)胞焦亡的進程。目前，細(xì)胞焦亡的網(wǎng)絡(luò)并沒有得到徹底的解析，其中還包含著許多仍未闡明的機制。本文中，作者發(fā)現(xiàn)，α-KG可以在激活腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞焦亡事件，以此激起免疫反應(yīng)。
α-KG是一種重要的代謝產(chǎn)物，其在三羧酸循環(huán)等生物學(xué)過程中起著重要的作用。作者發(fā)現(xiàn)，α-KG的類似物，二甲基-α-KG具有劑量依賴性地誘導(dǎo)Hela細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡的能力。通過對gasdermin的表達及其切割情況的分析，他們發(fā)現(xiàn)，GSDMC最早發(fā)生了切割，并且出現(xiàn)了N端上膜打孔的表型。進一步分析，caspase-8的活性水平受到明顯上調(diào)，并且出現(xiàn)其對應(yīng)激活亞基片段，并且活性缺失的caspase-8突變體無法介導(dǎo)這一進程的發(fā)生。由此可知，這一死亡過程為caspase-8活性依賴型的細(xì)胞焦亡過程。至此，作者證實，α-KG具有介導(dǎo)caspase-8-GSDMC依賴性的細(xì)胞焦亡事件。α-KG也是常見的ROS誘導(dǎo)試劑，可以有效上調(diào)ROS的水平。作者猜測，α-KG的作用機制與ROS相關(guān)。結(jié)果顯示，ROS的清除劑可以有效抑制此類焦亡現(xiàn)象的發(fā)生。由此可知，α-KG是通過ROS相關(guān)的策略，實現(xiàn)細(xì)胞焦亡的激活。對細(xì)胞中響應(yīng)ROS信號的蛋白和caspase-8上游信號蛋白進行分析，作者發(fā)現(xiàn)，膜受體DR6具有承接ROS信號后激活caspase-8的能力。進一步分析，DM-α-KG誘導(dǎo)ROS信號上調(diào)之后，DR6的膜內(nèi)部分受到氧化應(yīng)激而觸發(fā)其內(nèi)吞作用。通過熒光共聚焦顯微鏡對DM-α-KG處理的細(xì)胞進行表征，他們發(fā)現(xiàn)，在DM-α-KG處理時，DR6響應(yīng)ROS氧化刺激而內(nèi)吞進入細(xì)胞質(zhì)。此時，細(xì)胞質(zhì)中的caspase-8和GSDMC被招募到DR6核心中，進而形成受體小體（Receptosome），引發(fā)細(xì)胞焦亡。最后，作者將這一發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于小鼠腫瘤模型中。結(jié)果顯示，經(jīng)過α-KG處理，腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移受到了顯著的限制。與此同時，適度的酸性微環(huán)境可以有效地增加腫瘤細(xì)胞對于α-KG的敏感性，進一步誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的發(fā)生。
綜上，作者闡明了α-酮戊二酸（α-KG）介導(dǎo)的新型caspase-8-GSDMC細(xì)胞焦亡通路，并闡述了α-KG作用的分子機制。即，在適度酸性環(huán)境下α-KG誘導(dǎo)ROS信號的上調(diào)，引發(fā)DR6的內(nèi)吞效應(yīng)并促使受體小體生成，激活caspase-8的激活與GSDMC的切割，最終引發(fā)細(xì)胞焦亡。這一發(fā)現(xiàn)對于細(xì)胞焦亡的機制研究與臨床來說，具有重要意義。
本文作者：KLH
責(zé)任編輯：WQW
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00506-9
文章引用：DOI: 10.1038/s41422-021-00506-9
