理想的有機(jī)合成方法是將容易獲得的起始原料與原子和步驟經(jīng)濟(jì)相結(jié)合，并完美地控制選擇性，特別是在手性元素出現(xiàn)時(shí)的立體選擇性，以快速建立分子多樣性和復(fù)雜性。Catellani反應(yīng)，最初由Catellani發(fā)現(xiàn)，隨后由Catellani，Lauten和其他人豐富，是一種以鈀/降冰片烯(NBE)共催化的連續(xù)鄰位和原位官能化為特征，提供原本無(wú)法獲得的多取代芳烴和多環(huán)化合物，從而能夠以獨(dú)特的方式獲得生物活性分子和天然產(chǎn)物。從機(jī)理上講，經(jīng)典的Catellani反應(yīng)是通過(guò)對(duì)鈀(0)催化劑的氧化加成、降冰片烯的遷移插入和鄰位C-H鍵的活化來(lái)生成芳基降冰片基-聚環(huán)(ANP)，這是二次氧化加成和還原消除的基石，從而在鄰位上安裝不同的親電體。最后，有效的β-碳消除釋放NBE使芳基鈀(II)物種II與適當(dāng)?shù)慕K止劑偶聯(lián)(方案1a)。由于機(jī)理的內(nèi)在復(fù)雜性，平衡整個(gè)鈀(0)/鈀(II)/鈀(IV)催化循環(huán)的普遍條件以及NBE對(duì)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和位置選擇性的影響是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，更不用說(shuō)在這個(gè)過(guò)程中的立體化學(xué)控制了。然而，通過(guò)開(kāi)發(fā)改性的NBE作為關(guān)鍵的助催化劑，在改善Catellani類(lèi)反應(yīng)的總體控制和底物范圍方面取得了顯著的進(jìn)展。令人印象深刻的是，光學(xué)純NBE的使用導(dǎo)致了手性ANP絡(luò)合物的形成(方案1b，i)，從而使得不對(duì)稱(chēng)Catellani類(lèi)過(guò)程的對(duì)映分化氧化加成/還原消除成為可能，包括不對(duì)稱(chēng)的間位 C?H芳基化和烷基化，環(huán)氧化物和醇的動(dòng)力學(xué)拆分，和軸手性構(gòu)造。Gu和他的同事報(bào)告了一個(gè)成功的例子，使用手性膦配體來(lái)控制立體化學(xué)來(lái)構(gòu)建對(duì)映體富集型聯(lián)芳基異構(gòu)體(方案1b，ii)。盡管有這些優(yōu)秀的進(jìn)展的出現(xiàn)，但手性NBE的調(diào)節(jié)性和整個(gè)過(guò)程對(duì)膦配體的敏感性對(duì)尋找通用的催化體系以擴(kuò)大不對(duì)稱(chēng)Catellani類(lèi)轉(zhuǎn)化的范圍構(gòu)成了很大的限制。在這方面，在Catellani類(lèi)反應(yīng)的立體化學(xué)控制中引入替代概念將是非常需要的。
自從出現(xiàn)以來(lái)，不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化和金屬催化的結(jié)合允許多個(gè)斷鍵/成鍵過(guò)程的同時(shí)或連續(xù)發(fā)生，以及出色的立體控制，使得不對(duì)稱(chēng)合成的擴(kuò)散成為可能，否則通過(guò)任何一個(gè)手性催化劑都是徒勞的。特別是，鈀/烯胺協(xié)同催化的顯著進(jìn)展為烯醇化酮和醛的對(duì)映選擇性α官能化提供了一個(gè)通用的平臺(tái)。然而，采用手性烯胺催化來(lái)實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)Catellan型反應(yīng)的研究進(jìn)展甚微。最近，周首次嘗試用脯氨酸控制4-((苯甲酰氧基)(甲基)氨基)環(huán)己酮的Catellan型胺化反應(yīng)的立體選擇性，以獲得含N的橋聯(lián)支架，但結(jié)果不理想(方案1c)。近日，來(lái)自中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)系的龔流柱教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一篇在手性吲哚-2-羧酸的參與下，由手性吲哚-2-羧酸參與協(xié)同催化的(雜化)芳基、共軛乙烯基碘和三氟化烯基三氟化烯基環(huán)與4(溴甲基)環(huán)己酮的高對(duì)映選擇性催化環(huán)化反應(yīng)，以組裝多種手性全碳橋環(huán)體系(方案1d)。
以1-碘萘1a和4-(溴甲基)環(huán)己酮2a為模板底物進(jìn)行了條件的篩選。對(duì)催化劑/介體組合進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，包括鈀(0)前體、膦配體、NBE和手性胺)。(S)-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(胺-3)能夠平衡反應(yīng)的活性和對(duì)映體選擇性，給出了適中的產(chǎn)率(41%的產(chǎn)率)和對(duì)映體選擇性(84%的ee)(條目4)。已知，空間位阻增加的取代NBEs會(huì)破壞ANP絡(luò)合物的穩(wěn)定性，加速第一步還原消除，而具有不同電子性質(zhì)的膦配體主要影響原位偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)性和選擇性。進(jìn)一步的配位體研究表明，PPh3和P(PMeOC6H4)3等電子中性和富含電子的膦是無(wú)效的(條目8-9)，而缺電子的膦(如P(p-CF3C6H4)3)將對(duì)映體選擇性提高到96%ee(條目10)。
有了最佳條件，作者對(duì)底物進(jìn)行了拓展，一般情況下，大范圍的取代1-碘代萘具有很好的耐受性，能夠以適中的產(chǎn)率和良好的對(duì)映體選擇性提供相應(yīng)的產(chǎn)品。從吲哚、苯并呋喃、二苯并呋喃和二苯并噻吩衍生的雜芳基碘，以及多環(huán)芳烴(如芘)也能夠參與這個(gè)多催化的Catellan型環(huán)化反應(yīng)，以中等的產(chǎn)率(48-68%)和中等到優(yōu)異的對(duì)映選擇性(80-96% ee)得到產(chǎn)物3n-3r。4-((苯甲酰氧基)(甲基)氨基)環(huán)己酮也通過(guò)該反應(yīng)得到了手性含氮橋聯(lián)結(jié)構(gòu)3s，但產(chǎn)率為26%，ee為40%。
烯基Catellani環(huán)化反應(yīng)提供了一條合成四取代烯烴的獨(dú)特途徑，具有很好的位置選擇性，，因此，我們嘗試將這種對(duì)映體選擇性Catellani環(huán)化擴(kuò)展到三取代烯烴。如圖1B所示，事實(shí)證明，含有給電子或吸電子取代基的三氟化烯基是合格的底物，以50-64%的產(chǎn)率和77-91%的ee提供了所需的產(chǎn)品5b-5f。4-碘-2-喹諾酮類(lèi)化合物是另一種可以進(jìn)行Catellani反應(yīng)的烯基碘類(lèi)底物。4-碘-2-喹諾酮6a與2a的不對(duì)稱(chēng)Catellani環(huán)合反應(yīng)得到7a，產(chǎn)率為71%，ee為96%(圖1C)。
然后對(duì)分離的全碳橋聯(lián)雙環(huán)產(chǎn)物(例如7a)進(jìn)行發(fā)散衍生化，以展示這種Pd/NBE/enamine催化的不對(duì)稱(chēng)Catellani環(huán)的合成應(yīng)用(圖1D)。具體地說(shuō)，7a與PhNH2的還原胺化反應(yīng)以75%的產(chǎn)率和95%的ee生成了單一的非對(duì)映異構(gòu)體8。m-CPBA介導(dǎo)的Baeyer?Villiger氧化7a得到了手性內(nèi)酯9，產(chǎn)率80%，ee 98%，最重要的是具有良好的區(qū)域選擇性。9的醇解得到光學(xué)純的羧酸酯10。
為了探討反應(yīng)機(jī)理，初步研究了1a(1a-d1)鄰位H/D的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(方案2a)。觀察到小的Kie為0.9，這意味著NBE介導(dǎo)的鄰位C-H金屬環(huán)化不是限速步驟(方案2a)。此外，胺-2和產(chǎn)物3a的ee值之間的線性關(guān)系(方案2b)表明，一個(gè)手性胺催化劑參與了該Catellani環(huán)化反應(yīng)中的立體化學(xué)控制。此外，當(dāng)排除鈀催化劑、膦配體和NBE中的任何一個(gè)時(shí)，都沒(méi)有觀察到產(chǎn)物的形成，這為精確調(diào)節(jié)鈀配合物和獨(dú)特的降冰片烯中間體的配合提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。羧酸鹽與芳基鈀(II)中心的弱配位作用被認(rèn)為鎖定了對(duì)映異構(gòu)烯胺插入步驟的中間體D的構(gòu)象(在方案3中從D到E)，從而再生了活性鈀(0)配合物和手性胺催化劑。繼續(xù)研究對(duì)映體選擇性的來(lái)源的計(jì)算表明，羧酸配位誘導(dǎo)的環(huán)己烯基序的剛性限制了烯胺插入以對(duì)映體分化的方式進(jìn)行。
如方案4所示，在TS-In-SR內(nèi)，二氫吲哚和環(huán)己烯部分之間的空間排斥強(qiáng)于RS-In-TS，（S，R）-產(chǎn)物形成需要比（R,S）-產(chǎn)物高得多的能壘（15.8kcal/mol），（R，S）-產(chǎn)物的能壘為（12.3kcal/mol）。手性胺-2與鈀原子的配位阻止了C-N鍵的自由轉(zhuǎn)動(dòng)。在TS-In-RS中，C1-C2-N-C3的二面角為39.1°，H1和H2之間的距離為2.35；而在TS-In-SR中，兩個(gè)平面幾乎重疊在一起，C1-C2-N-C3的二面角為0.5°，距離為2.08°?？傮w而言，手性胺有機(jī)催化劑和鈀原子的不同配位取向?qū)е铝瞬煌哪軌尽?/span>
綜上所述，在鈀/有機(jī)協(xié)同催化作用下，作者建立了一系列(雜化)芳基和共軛乙烯基碘與4-(溴甲基)環(huán)己酮的高度對(duì)映體選擇性環(huán)化反應(yīng)，提供了獲得高度對(duì)映體富集型全碳橋聯(lián)雙環(huán)支架的獨(dú)特途徑。確定手性吲哚-2-羧酸為最佳助催化劑，既能保證較高的立體選擇性，又能加速整個(gè)反應(yīng)。結(jié)合控制實(shí)驗(yàn)和密度泛函理論計(jì)算表明，手性吲哚-2-羧酸與芳基鈀(II)中心的配位取向是實(shí)現(xiàn)高水平立體控制的關(guān)鍵。
DOI:10.1002/anie.202109771
