給大家介紹的文章是最近發(fā)表在JACS上的Chemical Equivalent of Arene Monooxygenases: Dearomative Synthesis of Arene Oxides and Oxepines，(用戶建議譯為芳烴單氧化酶的化學(xué)等價(jià)物)在此篇研究中，作者開發(fā)了一種簡單去芳香化后環(huán)氧化的策略。此反應(yīng)可以將苯衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳烴氧化物，萘的衍生物轉(zhuǎn)化為惡庚英類化合物。文章的通訊作者是伊利諾伊大學(xué)厄巴納分校大學(xué)的David Sarlah教授等人。生物學(xué)、微生物學(xué)和生物化學(xué)的基本興趣之一是生物體對有機(jī)分子的新陳代謝。這個(gè)過程通常涉及到氧化酶催化的分子氧對有機(jī)物的插入。哺乳動(dòng)物和真菌的單加氧酶可生成芳烴氧化物，其具有獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì)，包括氧化芳烴與惡庚英類化合物之間的互變異構(gòu)。芳烴的氧化物也容易發(fā)生環(huán)氧化合物的親核開環(huán)反應(yīng)，生成反式二醇衍生物，這些衍生物是參與初級和次級代謝產(chǎn)物、環(huán)境降解和藥物代謝的重要前體（圖1）。
圖1. 芳烴氧化物以及惡庚英類衍生物的應(yīng)用
微生物芳烴氧化的自然代謝過程已在實(shí)驗(yàn)室條件下利用全細(xì)胞細(xì)菌發(fā)酵實(shí)現(xiàn)。然而，由于芳烴氧化物的不穩(wěn)定性，沒有催化芳烴環(huán)氧化反應(yīng)的化學(xué)酶。因此，制備芳香氧化物和惡庚英類化學(xué)物的合成策略較少。最常見的策略是使用Birch還原或者微生物氧化的方法破壞芳香體系，進(jìn)而合成芳烴氧化物。對于惡庚英類化合物的合成例子相對較少，也一并在圖2中給出。
圖2. 芳烴氧化物以及惡庚英類衍生物先前的合成策略
考慮到芳烴直接環(huán)氧化方法策略的缺乏，作者著手開發(fā)了一種基于偶氮試劑介導(dǎo)的去芳香化生成芳烴氧化物和惡庚英化合物的制備方法。作者通過使用錳催化環(huán)氧化作為烯烴官能化步驟(圖3)，生成了一系列芳香和芳雜環(huán)化合物的氧化物和惡庚英衍生物。最后，作者還制備了幾個(gè)官能化的小分子，證明了該方法的合成實(shí)用性。
圖3. 作者的芳烴氧化物以及惡庚英類衍生物合成策略
作者首先進(jìn)行了反應(yīng)條件的優(yōu)化。作者先前報(bào)道了一系列通過偶氮化合物MTAD在可見光照射條件下發(fā)生的環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行去芳香化。環(huán)加成生成的烯烴可以發(fā)生一系列的官能化反應(yīng)，進(jìn)而生成各類衍生物。然而作者進(jìn)行了相當(dāng)多的嘗試，發(fā)現(xiàn)使用常見的環(huán)氧化試劑如過氧酸并不能得到相應(yīng)的環(huán)氧化產(chǎn)物。最后，作者使用了過渡金屬介導(dǎo)的環(huán)氧化反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)Stack的Mn催化的方法可以得到環(huán)氧化產(chǎn)物。作者篩選了Mn催化氧化的反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)使用配體12以及使用黃色標(biāo)記的反應(yīng)條件可以得到最好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
圖4. 環(huán)氧化條件的篩選
在得到了8a后，作者對逆環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行了研究。作者使用先前的CuCl2氧化為偶氮后快速逆環(huán)加成變?yōu)榈獨(dú)獾牟呗?，發(fā)現(xiàn)在此條件下產(chǎn)物都分解了。作者最終發(fā)現(xiàn)使用Ni（Ⅲ）氧化劑可以順利地氧化水解后的氨基脲中間體得到產(chǎn)物。接下來作者進(jìn)行了芳烴氧化物的衍生物合成（圖5）。作者發(fā)現(xiàn)帶有取代基的苯環(huán)可以得到立體選擇性更好的產(chǎn)物（從3:1到20:1）。具有吸電子羰基取代的苯無法與MTAD進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)，但是其保護(hù)的產(chǎn)物如13e和f均能較好地完成反應(yīng)。
圖5. 芳烴氧化物的合成
作者對于合成惡庚英衍生物進(jìn)行了大量的嘗試（圖6）。由于π電子的共軛穩(wěn)定作用，萘的衍生物可以通過氧化反應(yīng)得到惡庚英類衍生物。作者在改進(jìn)了第一步氧化反應(yīng)的條件之后成功得到了氧化產(chǎn)物16a。作者首次得到了含有氮雜原子芳環(huán)取代的惡庚英，并且對于其取代基進(jìn)行了大量的嘗試，其中包括后續(xù)吡啶環(huán)的親核取代反應(yīng)以及脫保護(hù)反應(yīng)。
圖6. 惡庚英類衍生物的合成
最后作者使用芳烴氧化物以及惡庚英類衍生物作為前體，生成了多種官能化的小分子，證明了這一方法學(xué)廣泛的應(yīng)用前景。（圖7）
圖7. 芳烴氧化物以及惡庚英類衍生物作為前體的衍生化
總體來說作者開發(fā)了一種簡單去芳香化后環(huán)氧化的策略。一些苯衍生物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳烴氧化物，萘的衍生物被轉(zhuǎn)化為惡庚英類化合物，反應(yīng)可以得到克量級的產(chǎn)物。這一合成策略在制備相應(yīng)的中間體中具有較廣泛的應(yīng)用前景。
作者：WLT 校稿人：TZY
DOI: 10.1021/jacs.0c02724
Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c02724
