碳碳單鍵的選擇性可控制裂解對于近些年的有機合成研究非常重要，并且引起了廣泛的關(guān)注。
目前的相關(guān)類型轉(zhuǎn)化全部都依賴于氫過氧化物或者臭氧化物進行，通過金屬介導(dǎo)的烷氧基生成轉(zhuǎn)換為碳碳鍵的均裂，同時產(chǎn)生副產(chǎn)物3、4。其中，碳中心自由基3，可以進行氧化等一系列轉(zhuǎn)化。然而由于底物范圍受限且烯烴臭氧化分解的選擇性，該方法的應(yīng)用范圍受到了限制。基于此原因，北京大學(xué)羅佗平課題組將烯基與烷基連接的C（sp3）-C（sp2）鍵官能團化作為目標(biāo)進行研究。
作者通過化合物1與6的雜D-A反應(yīng)得到化合物7，可以在光激發(fā)下產(chǎn)生自由基，再通過鎳催化進行C-C鍵的偶聯(lián)。
作者首先以7a和9作為模板底物進行了條件優(yōu)化。在標(biāo)準條件下可以獲得65%的GC收率和62%的分離收率。
接下來作者優(yōu)化了反應(yīng)，用一鍋法進行了底物拓展。
優(yōu)化后的一鍋法操作更加簡便可靠，且仍能以不錯的收率獲得目標(biāo)偶聯(lián)產(chǎn)物。芳基上具有吸電子基的底物產(chǎn)率要高于給電子基底物。首先作者對單取代烯烴進行了底物拓展，對于二級和穩(wěn)定的一級自由基均有中等或較好的產(chǎn)率。
該反應(yīng)條件無法生成三級自由基偶聯(lián)產(chǎn)物，與之前報道過的三級自由基與dtbbpy鎳配體不利重組有關(guān)。接下來作者還對1，1-二取代烯烴進行了底物拓展。
接下來作者對反應(yīng)機理進行了探究。
自由基清除劑TEMPO有效地捕獲了產(chǎn)生的環(huán)己基自由基，以80%的核磁產(chǎn)率獲得了TEMPO加成產(chǎn)物10，而以53%的產(chǎn)率獲得了噠嗪11，相比之下，在熱條件下僅觀察到芳構(gòu)化產(chǎn)物12。該結(jié)果與DHPs的結(jié)果形成對比，13a在光照和加熱熱條件下僅產(chǎn)生4-烷基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物(10)。環(huán)己基單元成功的從13a轉(zhuǎn)移至11說明11在Minisci反應(yīng)中是良好的自由基接受體，自由基正離子氧化比4-環(huán)己基均裂更有利。作者還計算了7a和13a的自由基陽離子和激發(fā)態(tài)物質(zhì)的鍵解離自由能和焓，結(jié)果表明自由基更有可能涉及激發(fā)態(tài)的均裂。3e實驗表明表明15和 Ni配合物都可以捕獲自由基并在當(dāng)前條件下進行還原消除。3f實驗表明Ni（II）-Ar配合物參與了催化循環(huán)。基于以上實驗，作者提出了3g機理。
最后作者對該反應(yīng)應(yīng)用范圍進行了研究，通過該方法合成了抗腫瘤藥物pexidartinib。還對藥物24進行了衍生化，在克級反應(yīng)中，也能以13%和28%產(chǎn)率獲得對應(yīng)產(chǎn)物。
DOI：10.1021/jacs.1c05092
