今天給大家分享一篇最近發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上的研究，題為：Selective Macrocycle Formation in Cavitands，文章的通訊作者是The Scripps Research Institute的Julius Rebek, Jr教授。
高效的合成大環(huán)分子具有較高的挑戰(zhàn)性，主要原因在于長(zhǎng)鏈分子的兩端發(fā)生碰撞的幾率較低。合成大環(huán)分子的一個(gè)重要策略是設(shè)法使分子內(nèi)環(huán)化的速度高于分子間反應(yīng)速率，使用高稀釋條件可以一定程度上實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，但過(guò)程中需要使用大量溶劑或者極緩慢的添加反應(yīng)物，制備周期較長(zhǎng)。另一類輔助大環(huán)成環(huán)的策略是模板效應(yīng)，主要通過(guò)某些化學(xué)或生物過(guò)程控制前體的構(gòu)象，使其形成一個(gè)有利于關(guān)環(huán)的預(yù)組裝體。一些主體分子如葫蘆脲等能夠?qū)㈤L(zhǎng)鏈烷烴分子包合于疏水空腔之中，迫使其采取彎曲的狀態(tài)從而使鏈的兩端在空間位置上發(fā)生靠攏，促進(jìn)關(guān)環(huán)反應(yīng)的發(fā)生。本文中，作者利用具有疏水空腔的主體分子（Cavitand，1）實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)鏈線性二醛化合物的分子內(nèi)Adol縮合反應(yīng)（圖1）。
圖1. 主體分子以及關(guān)環(huán)反應(yīng)示意圖
如圖2所示，作者發(fā)現(xiàn)將二醛小分子與主體分子1按照1：1簡(jiǎn)單超聲混合即可以生成絡(luò)合物。核磁共振的譜圖顯示的生成的復(fù)合物主要有兩種（Complex A與complex B）。作者通過(guò)2D COSY核磁共振譜揭示了復(fù)合物的結(jié)構(gòu)：兩種復(fù)合物中疏水烷基鏈均埋入到主體分子的疏水空腔中，但不同的是，復(fù)合物A相對(duì)動(dòng)態(tài)，其中二醛分子能夠在空腔內(nèi)自由的滑動(dòng)，而復(fù)合物B則較為靜態(tài)，這是因?yàn)槎┓肿有纬傻乃先┡c主體分子空腔邊沿較為緊密的結(jié)合，復(fù)合物A與B的比例為3：2。
圖2. 主體分子與二醛分子生成的兩種復(fù)合物示意圖
隨后作者展示了室溫下將二醛前體2b與主體分子1在適中的濃度下混合，并且在傳統(tǒng)的Adol縮合反應(yīng)催化體系的介導(dǎo)下，即可以較高的轉(zhuǎn)換率專一性的生成大環(huán)烯醛目標(biāo)產(chǎn)物3b，而不會(huì)生成二聚體4（圖3）。當(dāng)保持其他條件相同，將體系濃度降至極稀，且不加入主體分子1時(shí)，原料仍然具有較高的轉(zhuǎn)化率，但產(chǎn)物既非3b也非4，而主要以低聚物的形式存在。以上對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，上述模板法對(duì)于此體系的關(guān)環(huán)反應(yīng)不僅是高效的而且是難以用經(jīng)典高稀釋條件所替代的。
圖3. 主體分子介導(dǎo)的Adol縮合關(guān)環(huán)反應(yīng)
接下來(lái)作者對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了一系列拓展，從結(jié)果上看，該體系對(duì)于介導(dǎo)12-17元環(huán)的形成都具有較好的效果（除去11元環(huán)，作者推測(cè)原因在于其鏈較短，在疏水空腔中包埋過(guò)深，無(wú)法與催化劑作用），此外硫、氧等雜原子的引入也不會(huì)對(duì)關(guān)環(huán)與否產(chǎn)生顯著影響（圖4）。
圖4. 主體分子1介導(dǎo)的Adol縮合關(guān)環(huán)反應(yīng)的底物適用性
綜上所述，本文基于主客體相互作用，通過(guò)含有疏水空腔的主體分子1實(shí)現(xiàn)了二醛化合物的分子內(nèi)Adol縮合反應(yīng)，高選擇性的制備出了一系列環(huán)狀醛類分子。該體系對(duì)多種不同鏈長(zhǎng)的線性二醛分子都表現(xiàn)出良好的產(chǎn)率和選擇性。作者指出主體分子1輔助大環(huán)關(guān)環(huán)的原理在于其疏水空腔可以通過(guò)包合的方式誘導(dǎo)二醛分子鏈末端靠得更近，從而促進(jìn)關(guān)環(huán)反應(yīng)的發(fā)生。
作者：XW 審校：WGQ
DOI: 10.1021/ jacs.0c12302
Link: https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.0c12302
