今天給大家分享的是最近在JACS上發(fā)表的文章，題為：Direct Synthesis of Enamides via Electrophilic Activation of Amides。在本文中，作者使用LiHMDS 和三氟甲磺酸酐的組合，通過(guò)酰胺的親電活化一步合成了烯酰胺。該工作的通訊作者是來(lái)自維也納大學(xué)有機(jī)化學(xué)研究所的Nuno Maulide教授。
烯胺化學(xué)在有機(jī)合成中占有重要地位，然而烯胺反應(yīng)活性較高，極易水解，導(dǎo)致這些化合物的處理相對(duì)困難。長(zhǎng)期以來(lái)，烯酰胺被認(rèn)為是烯胺的替代物，由于酰胺鍵削弱了N孤對(duì)電子與烯烴的共軛，因此其反應(yīng)活性比烯胺低，導(dǎo)致其在抗水解性和可調(diào)的反應(yīng)性方面占據(jù)了一席之地。目前已經(jīng)報(bào)道了幾種制備烯酰胺的方法，Gevorgyan 報(bào)導(dǎo)了一種光誘導(dǎo)鈀催化脫氫的方案，Morandi用釕同樣實(shí)現(xiàn)了該催化，此外通過(guò)電化學(xué)氧化的方法也能實(shí)現(xiàn)反應(yīng)。然而這些方法都需要對(duì)酰胺進(jìn)行預(yù)官能化，且不能實(shí)現(xiàn)N-無(wú)環(huán)酰胺底物的脫氫，因此繼續(xù)發(fā)展一種簡(jiǎn)單通用的新型脫氫方法十分必要。
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，酰胺的親電活化是實(shí)現(xiàn)脫氫反應(yīng)的關(guān)鍵，作者對(duì)此進(jìn)行了大量篩選。如圖1所示，以乙醚為溶劑，LiHMDS和三氟甲磺酸酐(Tf2O)的組合是最優(yōu)的條件，并以94%的產(chǎn)率得到了產(chǎn)物。
圖1. 酰胺的脫氫反應(yīng)的條件優(yōu)化
值得注意的是，KHMDS和NaHMDS的表現(xiàn)要差得多，其他堿試劑完全無(wú)法得到產(chǎn)物。此外，當(dāng)乙醚被四氫呋喃代替，或升高反應(yīng)溫度時(shí)，轉(zhuǎn)化率會(huì)降低，這是因?yàn)榉堑蜏貤l件下Tf2O會(huì)引發(fā)醚溶劑迅速聚合。另外，LiHMDS和Tf2O的加料順序也發(fā)揮著重要的作用。
接下來(lái)，作者探究了該反應(yīng)的底物范圍，首先是篩選酰胺的N取代基范圍。結(jié)果顯示，不同環(huán)大小的酰胺均能以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的烯酰胺，即使是之前從未報(bào)道過(guò)的N-無(wú)環(huán)酰胺底物也適用該方法。此外，作者對(duì)非對(duì)稱酰胺也進(jìn)行了分析，證明該方法傾向于對(duì)小位阻的氮取代基進(jìn)行脫氫氧化實(shí)驗(yàn)。
然后作者探究了酰胺的不同碳端的衍生物，結(jié)果顯示富電子芳烴、芳基鹵化物都適用該方法，并且該過(guò)程可以耐受多種官能團(tuán)，包括乙烯基、硫醇和腈基。此外，作者以良好的收率獲得了二茂鐵衍生的烯酰胺。
圖2. 烯酰胺的應(yīng)用
為了展示烯酰胺的實(shí)用性，作者進(jìn)行了烯酰胺的進(jìn)一步功能化反應(yīng)。如圖2所示，烯酰胺可以很容易地參與Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)(5a, 5b)，甚至是與芳烴的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)(5c)。此外，烯酰胺在氧化氟化條件下很容易發(fā)生開環(huán)，從而獲得脫羰的氟化無(wú)環(huán)胺(5e)。在酸性條件下，烯酰胺可以發(fā)生Nazarov環(huán)化，以良好的產(chǎn)率形成三并環(huán)內(nèi)酰胺(5f)。最后，在銅的催化下，烯酰胺很容易實(shí)現(xiàn)β-芳基化。這些反應(yīng)突出了烯酰胺的多功能性。
圖3. 脫氫反應(yīng)的機(jī)理研究
最后作者進(jìn)行了機(jī)理探究實(shí)驗(yàn)。如圖3所示，同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明羰基18O在反應(yīng)中得以保留，且堿沒(méi)有直接提取氮的α氫。基于此，作者假設(shè)了一種機(jī)制，由Tf2O活化的亞胺活化N的α氫，隨后脫除質(zhì)子，三氟甲磺酸根離去，生成烯酰胺目標(biāo)產(chǎn)物。這樣的機(jī)理也解釋了18O標(biāo)記得以保留的特殊現(xiàn)象。
綜上所述，作者通過(guò)LiHMDS和Tf2O對(duì)酰胺進(jìn)行親電活化，一步合成了N-環(huán)狀和N-無(wú)環(huán)的烯酰胺，且不需要底物的預(yù)官能化。最后通過(guò)烯酰胺的不同官能化反應(yīng)，作者證明了烯酰胺作為獨(dú)特合成子的可行性，因此該方法有望為烯酰胺化學(xué)開辟更廣闊的前景。
DOI: 10.1021/jacs.1c04363
Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c04363
