光氧化還原催化的出現(xiàn)不僅使合成界對(duì)自由基化學(xué)重新產(chǎn)生了興趣，而且激發(fā)了類(lèi)似金屬光氧化還原催化等分支的發(fā)展，如在金屬光催化領(lǐng)域，通過(guò)光催化手段產(chǎn)生的自由基，被過(guò)渡金屬催化劑捕獲，形成碳-碳和碳-雜原子鍵。一些例子利用了預(yù)先功能化底物和匹配的氧化還原光催化性能相結(jié)合(通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移，SET)，通過(guò)光催化氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）活化強(qiáng)C（sp3）–H鍵的例子較少。
HAT光催化劑在光激發(fā)下可以直接裂解C(sp3)-H鍵，產(chǎn)生類(lèi)似HAT試劑的物質(zhì)，例如胺基陽(yáng)離子、硫基或鹵素基，隨后生成目標(biāo)碳中心自由基。通過(guò)調(diào)整光催化劑以及底物的電子和空間特性，即使在復(fù)雜的藥物結(jié)構(gòu)中也可以實(shí)現(xiàn)高區(qū)域選擇性（圖1a）。例如，Martin和MacMillan課題組發(fā)展了C（sp3）?H鍵直接芳基化的兩種巧妙方法。在這兩種方法中，二苯甲酮或十鎢酸陰離子（DT[W10O32]4?）用于活化非常強(qiáng)的烷基鍵，包括活化和非活化的C（sp3）–H鍵（圖1b）。但這兩種方法需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，通常為12至48小時(shí)，因?yàn)镃?H活化通常是反應(yīng)的決速步（RDS），導(dǎo)致反應(yīng)難以規(guī)?；M(jìn)行。
Doyle小組報(bào)道了使用銥光催化劑和鎳（0）絡(luò)合物作為過(guò)渡金屬催化劑的酰基化的開(kāi)創(chuàng)性方法（圖1c）。該方法對(duì)C（sp3）?H鍵斷裂至關(guān)重要的是氧化加成后產(chǎn)生的一組Ni（II）絡(luò)合物，隨后是Ni（III）?Cl鍵的光解，以產(chǎn)生激活烷基底物的Cl自由基。阿姆斯特丹大學(xué)Timothy No?l 小組報(bào)道了光催化C(sp3)?H 快速直接?；头蓟磻?yīng)。在作者反應(yīng)機(jī)理中，由于體積龐大的DT陰離子將負(fù)責(zé)激活烷基衍生物，因此可能會(huì)產(chǎn)生不同且選擇性更高預(yù)期目標(biāo)C（sp3）?H?；a(chǎn)物，與氯自由基（方案1c）的非選擇性活化相反。此外，面對(duì)反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)的缺點(diǎn)，作者推測(cè)使用連續(xù)流動(dòng)的高通量光子光源，將在整個(gè)反應(yīng)混合物提供強(qiáng)烈且均勻的輻照。這將大大加快整體反應(yīng)速率，并可以大規(guī)模反應(yīng)。
在經(jīng)過(guò)條件篩選以后，作者對(duì)反應(yīng)的普適性進(jìn)行了考察。一系列含有不同官能團(tuán)的芳基酰氯，烷基酰氯均可以得到?；a(chǎn)物，產(chǎn)率中等。該方法也可以用于天然產(chǎn)物的后期修飾，如脫氫膽酸和赤霉酸。各種烷基也能很好的參與反應(yīng)，得到中等收率的?；繕?biāo)產(chǎn)物。
再經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)短的條件優(yōu)化以后，作者使用二甲基吡啶作為均相堿，以避免微反應(yīng)器堵塞，能夠大幅減少反應(yīng)時(shí)間，從12-48小時(shí)到15-30分鐘，產(chǎn)率中等。一系列芳基溴化物以及烷基化合物均可以的得到芳基化產(chǎn)物，產(chǎn)率良好。
為了解反應(yīng)速率在流量和批處理設(shè)置之間的差異及其對(duì)所發(fā)展的方法中潛在影響，作者監(jiān)測(cè)了兩個(gè)反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)曲線（方案1a）。雖然流程僅需5分鐘完成，但批處理至少需要12小時(shí)。此外，當(dāng)測(cè)量微流控反應(yīng)器（方案1b）中模型反應(yīng)的初始速率時(shí)，作者觀察到光功率的增加伴隨著更快的速率，這進(jìn)一步突出了光強(qiáng)度對(duì)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的關(guān)鍵影響。最后，作者還進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)的大小（KIE，方案1c）。有趣的是，在流量和批處理設(shè)置中，作者觀察到KIE為1.8，與速率確定步驟中涉及的HAT一致。綜上所述，這些實(shí)驗(yàn)還表明，在微流控裝置中使用更高的光強(qiáng)度可以通過(guò)增強(qiáng)C（sp3）–H鍵的光活化來(lái)提高整體反應(yīng)速率，但對(duì)反應(yīng)機(jī)理沒(méi)有明顯影響。
總之，作者報(bào)道了一種實(shí)用芳基化以及酰基化方法。通過(guò)微流控設(shè)置，使得轉(zhuǎn)換只需5-15分鐘，并且可以擴(kuò)大反應(yīng)規(guī)模。由于反應(yīng)條件溫和，該方法具有很高的官能團(tuán)耐受性和區(qū)域選擇性，可用于各種復(fù)雜生物的后期功能化。動(dòng)力學(xué)研究表明，微流控環(huán)境和強(qiáng)光源的組合對(duì)反應(yīng)的總體速率有影響，但不影響反應(yīng)機(jī)理。
Doi: 10.1002/anie.202108987
