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網(wǎng)站首頁(yè)/有機(jī)動(dòng)態(tài)/有機(jī)干貨/Angew: 三尖杉二萜Mannolide C的不對(duì)稱(chēng)全合成
Angew: 三尖杉二萜Mannolide C的不對(duì)稱(chēng)全合成
三尖杉二萜是一類(lèi)分子結(jié)構(gòu)豐富多樣的天然產(chǎn)物，其中多個(gè)分子具有重要的生理活性，例如，海南粗榧內(nèi)酯 harringtonolide (5) 具有優(yōu)異的抗 KB 腫瘤活性（IC50 = 43 nm）。關(guān)于該分子，翟宏斌課題組數(shù)年前完成了其首次不對(duì)稱(chēng)全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11638）。Mannolides A?C 是中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所岳建民院士課題組從生長(zhǎng)在西雙版納的粗榧類(lèi)植物枝干和葉子中首次分離、發(fā)現(xiàn)的 cephalotane-type C20 三尖杉二萜天然產(chǎn)物，被認(rèn)為是 harringtonolide 型降二萜和 cephanolide 型降二萜的生源前體。Mannolide C 具有復(fù)雜六環(huán)結(jié)構(gòu)，具體包括一個(gè)高張力全碳 [7/6/6/5] 四環(huán)骨架、一個(gè)六元內(nèi)酯和一個(gè)五元內(nèi)酯；結(jié)構(gòu)中共含有 9 個(gè)手性中心，其中 8 個(gè)為連續(xù)的手性中心， 2 個(gè)為全碳季碳手性中心（圖1）。

 


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▲圖1  代表性三尖杉二萜和mannolide C的合成分析

近日，北京大學(xué)深圳研究生院翟宏斌課題組實(shí)現(xiàn)了三尖杉二萜天然產(chǎn)物 (+)-mannolide C 的首次不對(duì)稱(chēng)全合成。合成工作中運(yùn)用雙 RCM 反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了核心四環(huán)骨架的高效構(gòu)筑，其它關(guān)鍵步包括酶催化動(dòng)力學(xué)拆分、鎳催化立體選擇性 Michael 加成和三價(jià)錳催化的烯丙位氧化等（圖 1）。
 
首先以易得的 meso-酸酐 7 為原料，通過(guò)親核加成和原位脫水反應(yīng)得到rac-烯醇內(nèi)酯 11。化合物 11 依次經(jīng)過(guò)內(nèi)酯半還原、原位分子內(nèi) aldol 縮合反應(yīng)、羥基甲磺?；拖磻?yīng)生成 rac-烯酮 8。隨后經(jīng)過(guò)還原、Lipozyme TL IM酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分和氧化反應(yīng)產(chǎn)生構(gòu)型正確的烯酮 (-)-8，后者經(jīng)過(guò) Michael 加成、Wittig 反應(yīng)和水解得到醛 14。化合物 14再進(jìn)行一鍋法縮醛和環(huán)氧保護(hù)、雙鍵臭氧化、Wittig 烯化、Zn 介導(dǎo)的環(huán)氧還原和縮醛脫保護(hù)、乙烯基格氏試劑親核加成和氧化生成雙 RCM 反應(yīng)的前體化合物 9（圖 2）。
 


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▲圖2  四烯化合物9的合成路線



作者篩選、優(yōu)化了雙 RCM 這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)化的反應(yīng)條件，得到了預(yù)期的核心四環(huán)中間體 10（圖 3）。調(diào)整 C1 位的立體構(gòu)型后通過(guò)鎳催化的 Michael 加成反應(yīng)立體選擇性地產(chǎn)生化合物 20。還原羰基和原位發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)生成五環(huán)產(chǎn)物 21。錳催化的烯丙位氧化和羰基α位甲基化反應(yīng)得到烯酮 23。還原烯酮 23 產(chǎn)生化合物 24。最后，進(jìn)行雙鍵雙羥化、原位酸性條件關(guān)五元內(nèi)酯和Burgess試劑脫水完成了 (+)-mannolide C 的不對(duì)稱(chēng)全合成合作（圖 4）。

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[a] Additive 18 = 2,3,5,6-Tetrafluorocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione. [b] Reaction time = 30 min.
▲圖3  double RCM反應(yīng)的條件篩選


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▲圖4  (+)-mannolide C的不對(duì)稱(chēng)全合成的完成
 
綜上，翟宏斌課題組從 meso-酸酐 7 出發(fā)，基于雙 RCM 環(huán)化策略，實(shí)現(xiàn)了 (+)-mannolide C 的首次高效不對(duì)稱(chēng)全合成，總線性步驟為22步。該合成策略有望應(yīng)用于 cephalotane-type C20 三尖杉二萜家族其它分子的全合成中。相關(guān)工作最近發(fā)表于 Angew. Chem. Int. Ed.。

以上工作主要由翟宏斌課題組的博士研究生敖巧巧和張海軍博士（共同第一作者）依托北京大學(xué)深圳研究生院省部共建腫瘤化學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室完成。
 
原文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202107954


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