鄰二胺是許多藥物分子和天然產(chǎn)物分子中的重要結(jié)構(gòu)，科學(xué)家們致力于使用簡(jiǎn)單的碳?xì)浠衔镒鳛樵虾铣舌彾罚缦N等。與合成鄰二醇成熟的方法相比，合成鄰二胺的方法常常有所局限，例如只能使用活化的烯烴，并且合成鄰二胺前體的路徑還較少。
最近，疊氮基團(tuán)成為便捷轉(zhuǎn)化為胺基的前體，科學(xué)家們通過烯烴為原料，以此途徑發(fā)展了許多二胺化反應(yīng)，這是建立鄰二胺的有效途徑（圖1a）。但這一方法通常使用于兩個(gè)相同的疊氮基團(tuán)，當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)不同時(shí)，則面臨化學(xué)選擇性的挑戰(zhàn)。之后，Studer等科學(xué)家發(fā)展了Cu催化的烯烴的疊氮化胺化反應(yīng)（圖1b），使用烯烴為原料同時(shí)建立了疊氮基團(tuán)和被保護(hù)的胺基，但這類胺基難以脫保護(hù)進(jìn)行后續(xù)轉(zhuǎn)化。
圖1
作者M(jìn)orandi團(tuán)隊(duì)報(bào)道了鐵催化非活化烯烴的雙官能團(tuán)化，反應(yīng)得到未保護(hù)的2-疊氮一級(jí)胺，底物范圍廣，官能團(tuán)耐受性好（圖2）。
圖2
首先作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了如下篩選（圖3），確定了最優(yōu)條件。
圖3
接著進(jìn)行了底物普適性考察（圖4），其中包括芳環(huán)上帶有不同取代基的芳基乙烯類型的底物，以及許多非活化烯烴的底物，單取代，雙取代，三取代烯烴均能較好地進(jìn)行反應(yīng)。羥基，酰胺，炔基等活潑官能團(tuán)均能耐受，產(chǎn)率中等至良好，還有一些天然產(chǎn)物也能修飾，并成功實(shí)現(xiàn)15N標(biāo)記的疊氮化胺化產(chǎn)物的合成。
圖4
接著作者對(duì)其產(chǎn)物進(jìn)行了各類轉(zhuǎn)化（圖5），包括分別對(duì)疊氮基團(tuán)（3a,3b）和胺基(3d,3f)的轉(zhuǎn)化，或是二者的同時(shí)轉(zhuǎn)化(3c,3e)。
圖5
接著作者使用該合成方法對(duì)一些生物相關(guān)分子進(jìn)行了簡(jiǎn)要合成。與之前的合成路徑相比，本篇文獻(xiàn)通過兩步反應(yīng)高效合成之前需要7步反應(yīng)才能合成的分子4c（圖6a）：RO 20-1724它是藥物研究中常用的cAMP特異性磷酸二酯酶IV型的高特異性抑制劑。通過該方法可以從烯烴一步合成得到抗菌海洋天然產(chǎn)物卵磷脂4g的關(guān)鍵中間體4f（圖6b），大大縮短合成路線。3-疊氮哌啶是廣泛的具有藥物活性的3-氨基哌啶的重要前體（圖6c），作者通過其發(fā)展的方法高效合成了這一重要前體。這些合成實(shí)例也更加說明了該方法在有機(jī)合成中的潛在應(yīng)用。
圖6
為了探究反應(yīng)機(jī)理，作者做了如下控制實(shí)驗(yàn)（圖7），首先作者測(cè)試了自由基對(duì)環(huán)丙烷開環(huán)的速率，對(duì)于底物5a，具有很慢的開環(huán)速率，幾乎沒有得到開環(huán)的產(chǎn)物，對(duì)于底物5d，具有較快的開環(huán)速率，得到51%的環(huán)丙烷開環(huán)的產(chǎn)物。使自由基鐘5a處于標(biāo)準(zhǔn)條件下還得到了甲氧基化的副產(chǎn)物5c，其形成可以表明芐基陽離子中間體的存在，然后該芐基陽離子被甲醇溶劑捕獲，而5b沒有得到甲氧基化的產(chǎn)物，說明其沒有碳正離子中間體的產(chǎn)生。接著作者進(jìn)行了自由基捕獲實(shí)驗(yàn)（圖8），在標(biāo)準(zhǔn)條件下加入TEMPO，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率大幅下降。此外，當(dāng)使用（E）-或（Z）-辛-4-烯5h時(shí)沒有立體保留，從而為逐步機(jī)制提供了額外的支持。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，使用Z式5h作為反應(yīng)物，少量檢出了異構(gòu)化烯烴E式5h。之前的氨基鹵化反應(yīng)中也報(bào)道了類似的現(xiàn)象（Science, 2018, 362, 434?439），可以通過將氨基自由基可逆地添加到雙鍵中來解釋。
據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，作者提出了一種通過自由基機(jī)理，涉及直接氨基疊氮化的機(jī)理。但是，對(duì)于所有涉及的底物不能完全排除通過初始疊氮化和親核疊氮化物攻擊而開環(huán)的另一種機(jī)制。
圖7
圖8
圖9
為了更深入地研究氨基疊氮化反應(yīng)的電子依賴性，接下來作者使用了分子間競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了Hammett研究（圖10）。作者獲得了ρ=?0.51的斜率，這表明在反應(yīng)的產(chǎn)物選擇步驟的過渡態(tài)中僅產(chǎn)生少量正電荷。若此步驟為C–N鍵形成，相對(duì)較小的ρ值，碳正離子的胺化機(jī)理相關(guān)性相比，基于自由基的胺化機(jī)理更好。
圖10
總的來說，這些結(jié)果與作者先前進(jìn)行氨基氯化反應(yīng)得到的結(jié)果一致（Science, 2018, 362, 434?439）。但是，在氨基疊氮化的情況下，假定的碳中心自由基中間體的壽命更長(zhǎng)一些。在這些實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，作者提出羥胺衍生物首先被鐵催化劑還原性裂解。然后可以將所得的以N為中心的基團(tuán)或鐵亞硝基化合物加至烯烴中。接著以C為中心的自由基被鐵配位捕獲，疊氮基配體釋放出產(chǎn)物。
總結(jié)：通過廉價(jià)的鐵催化劑簡(jiǎn)單而穩(wěn)定地獲得未保護(hù)的2-疊氮基胺，反應(yīng)化學(xué)選擇性高，官能團(tuán)兼容性好，非活化烯烴也能很好地反應(yīng)。獲得的產(chǎn)物可以進(jìn)一步進(jìn)行各種衍生化。其合成方法高效，為許多生物相關(guān)分子以及天然產(chǎn)物的合成縮短了合成路線，應(yīng)用價(jià)值廣泛。
doi.org/10.1021/jacs.0c11025
