近日，香港科技大學孫建偉教授課題組和南方科技大學李鵬飛教授課題組合作首次實現(xiàn)了吲哚的不對稱催化氧化重排，高效獲得對映體純的螺環(huán)吲哚酮 (Scheme 1c)。作者假設不對稱催化鹵化吲哚-3-位置可能生成對映選擇性的3-鹵代吲哚中間體。由于鹵素良好的離去能力，隨后的定向重排就能在溫和的條件下進行。
作者首先以BOC保護的氫β-咔啉1a作為模板底物，NBS作為氧化劑，手性磷酸（CPAs）作為催化劑，THF作為溶劑(Table 1)。0℃下，1a的反應在30min內基本定量生成所需的產物2a。以A1為催化劑觀察到非常低的對映選擇性 (18% ee, entry 1)。隨后的篩選確定B3為最佳催化劑 (entry 6)。通過將H2O/THF的比例從5：7降低到1：7，將對映選擇性提高到44%ee (entry 7)。使用選擇氟和NCS作為氧化劑得到消旋產物 (entries 8-9)。使用NIS導致對映選擇性增加(91% ee, entry 10)。其他的鹵素氧化劑并未很好的提升對映選擇性 (entries 11-13)。其他的溶劑反應都不是很好(entries 14-15)。最后，將反應溫度降低到-45℃，使對應選擇性提高到95%ee。為了避免凍結，水的比例也降低了(entry 16)。
在拓展底物的范圍內，NIS的當量增加到1.5，以縮短反應時間 (Scheme 2)。在此條件下，一系列四氫β-咔啉反應生成吡咯烷基-螺環(huán)吲哚酮，具有良好的產率和對映選擇性。吲哚環(huán)上的各種取代基除2i外，不影響良好的結果。溫和的條件下耐受不同的官能團，包括芳基鹵化物、乙醚、硅油保護醇和酯。不同的N-保護基團也是兼容的。
這一過程還可以對映選擇性合成四氫呋喃-螺環(huán)吲哚酮(Scheme 3)。另一個重要的核心發(fā)現(xiàn)在不同的天然和生物活性分子。進一步的條件優(yōu)化表明，催化劑A4能夠誘導這類分子的良好對映選擇性 (see the SI for details)。
1d的1mmol的反應成功的生成了產物(R)-2d (Scheme 5)。隨后簡單的步驟合成了天然產物 (–)-horsfiline(Figure 1)，與以前的合成相比，作者的方法更有效，不需要手性輔助。
基于上述結果，作者提出了一種可能的機制(Scheme 7)，反應開始于吲哚3位置的快速可逆鹵化，生成外消旋中間體I。然后，水加入亞胺部分產生半胺II (TS)，CPA作為雙功能催化劑，激活亞胺I和水。因此，由于催化劑的手性識別，I的兩個對映體以不同的速率反應，(R)-I的反應速度要快得多，慢(S)-I然后通過可逆鹵化消旋。最后，優(yōu)勢(R)-II異構體經歷1，2-遷移形成對映選擇性的氧化吲哚產物。為了進一步解釋底物5的倒置重排，其中3-取代基具有較高的遷移傾向，認為前幾步遵循相同的途徑到半胺基(R)-I’。由于2-取代基的遷移能力較低，它環(huán)化形成環(huán)氧化物IV，可能是通過偶氮醌甲氧基III。隨后的環(huán)氧化開環(huán)由胺孤對輔助形成3-羥基吲哚亞胺V。最后，半醇重排生成產物6。
隨后，作者研究了N被保護的底物1a-Me和1a-Boc(eq 1)。前者對氧化吲哚產物2a-Me反應的對映選擇性沒有影響，表明氫鍵在對映體控制中的關鍵作用。后一種沒有表現(xiàn)出任何反應活性，這可能是由于Boc基團導致吲哚環(huán)的電子密度降低所致。
綜上所述，開發(fā)了一種吲哚的不對稱催化氧化重排，在溫和條件下高產率獲得對映體純的螺環(huán)吲哚酮的反應，該方法也已應用于（-）-horsfiline的簡單合成。以機理來說，這一過程涉及快速和可逆的鹵化，然后是水的加入和重排。消旋鹵化物中間體的動態(tài)動力學拆分是觀察到的高對映選擇性的原因，其中CPA作為雙功能催化劑。
該文章發(fā)表在了Angewandte Chemie International Edition上，作者是香港科技大學博士錢辰驍，通訊作者為孫建偉教授和南方科技大學李鵬飛教授。
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202015175
