近年來，分子編輯已經(jīng)成為一種使合成領域的復雜反應多樣化的方法。目前，這種方法主要集中在C?H功能化上，雖然很有效，但并沒有利用潛在分子骨架的巨大潛力。事實上，就其本質而言，碳-氫鍵必然是反應的外圍位點，以及一套互補的骨架聚焦反應對獲得復雜分子支架具有協(xié)同效應。
因此，環(huán)系統(tǒng)的“單原子”操作（即有針對性的插入或刪除）是特別有趣的，原因是其逆合成簡單。但這種反應目前較少，包括古老的羰基重排反應，如Bayer?Villiger、Beckmann和Wolff重排。然而，由于這些經(jīng)典反應的條件和局限性，它們的實際吸引力因情況而異。Ciamician?Dennstedt重排（圖1B）是一個明顯轉變的代表例子；具有很大潛質的逆合成邏輯受限，在很大程度上限制其廣泛的應用。該反應主要局限于通過鹵仿衍生的碳烯生產3-鹵代吡啶，產率和官能團容限較低，部分原因是發(fā)生競爭的Reimer - Tiemann甲?；?/span>反應。然而，潛在的轉化是確定一種替代方案來獲得多取代吡啶和喹啉。
該轉化的關鍵中間體是帶有合適離去基團的碳中心(即羰基陽離子等價物)。常用的苯甲鹵化物產率較低。α-鹵代重氮烷也有類似的報道，但其固有的不穩(wěn)定性限制了其用途。Suero最近報告了α-碘鎓重氮化合物作為穩(wěn)定、可分離的碳炔基陽離等價物，盡管相對于母體α-鹵化合物穩(wěn)定性增加，但Suero試劑需要吸電子基團對其穩(wěn)定的要求。此外，碘（III）的氧化能力限制了其應用于具有還原性的底物，如吡咯和吲哚。近日，芝加哥大學化學系的MarkD. Levin教授課題組發(fā)展了利用α-氯二嗪促進碳原子插入吡咯和吲哚的策略。
最常見的二嗪類化合物是三氟甲基衍生物，它們通常被用作生物應用中的光親和探針。然而，α-氯二嗪（1）比它的三氟甲基類似物更容易通過酰胺前體一步Graham氧化制備（圖1C）。用漂白劑簡單處理可直接合成多種氯二嗪。事實上，市面上有數(shù)百種具有不同取代模式的酰胺前體，可以直接制備。
在經(jīng)過條件篩選以后，作者對吲哚底物的普適性進行了考察，該反應對于吲哚環(huán)上含有富電子的底物反應效果較好。吲哚環(huán)2號位有供電子取代基反應較好，對于2號位沒有取代基的底物反應性普遍較差。鄰間對含有不同取代基的芳基α-氯二嗪均具有很好的反應效果。
吡啶因為含有兩個反應位點這導致反應具有不同的選擇性，一系列含有不同取代基的吡啶均可以得到目標產物。實驗發(fā)現(xiàn)對于多取代吡咯底物反應更有利于插入吡咯取代基少的一側。作者通過DFT計算捕獲吡咯的空間和電子效應，以描述反應的選擇性。DFT結果表明，在半徑為3.75 ?的條件下，吡咯在C3和C4處的埋藏體積差異是最佳模型。該單變量模型不僅能夠捕獲高選擇性的三取代吡咯，而且能夠準確預測低選擇性的底物，如4o。
對于一些底物，觀察到鄰位和對位插入產物(5t, 5v, 5w)。這些不能單獨用2,3-環(huán)丙烷反應機制來解釋。通過DFT計算確定亞穩(wěn)態(tài)兩性離子3,4-環(huán)丙烷7通過逐步進攻和環(huán)化的途徑。中間體7可能是由它的苯基取代基對其有穩(wěn)定作用。計算結果還表明開環(huán)的能壘比較低。
綜上所述，作者利用氯重氮嗪試劑作為芳基羰基陽離子等價物，使吡咯和吲哚的環(huán)擴張反應成為一種通用的新反應。機理實驗和計算表明，在決定選擇性的環(huán)丙烷反應步驟中，區(qū)域選擇性受空間效應控制，而在隨后的開環(huán)過程中，由于產物形成過渡態(tài)中的均吡咯特征，區(qū)域選擇性效應減弱。稠合吲哚的環(huán)擴展得到具有挑戰(zhàn)性的喹啉化合物，該方法適用于與醫(yī)學相關化合物的骨架編輯。
DOI:10.1021/jacs.1c06287
