肽的α-酰胺化這種看似簡單的修飾可表征約 50% 的生物活性肽并對功能產生深遠的影響。相對于 C 端的羧酸，α-酰胺官能團可降低肽的極性，并能改變兩者的等電性點和氫鍵結合模式，由此影響多肽的結合性和穩(wěn)定性。自然界的α-酰胺化機制，是利用peptidylglycineα-amidating monooxygenase（PAM）的雙重催化能力，該酶可轉化 C 端的甘氨酸（Gly），通過產生乙醛酸來獲得相應的伯酰胺。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
不過，盡管自然界中這種經過單加氧酶介導的α-酰胺化策略能夠實現伯酰胺多肽的合成，但通過科學方法來完成具有更復雜取代模式的人造多肽的酰胺化，將對藥物開發(fā)的應用更有顯著直觀的幫助。最近，Australian National University的Lara R. Malins教授在J. Am. Chem. Soc.上發(fā)表了一種利用電化學氧化脫羧反應來串聯水解/還原反應的策略，將以高效且無差向異構化的優(yōu)勢來直接獲得C端酰胺化的多肽分子。
該方法可實現類似于自然界的α-酰胺化酶促方法，并可達成在C端具有高價值功能單元的二級和三級酰胺多肽化合物，其中包括了同位素標記和生物偶聯產物。
該方法利用了C端羧酸鹽的固有反應性，與絕大多數蛋白質功能組兼容，且能在沒有差向異構化的情況下進行，從而解決了傳統偶聯方法相關的限制。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
此外，他們也通過非對映選擇性的方式來進行合成天然產物 acidiphilamide A 以及生物活性肽與相關類似物的合成，包括像是抗 HIV 的先導多肽和癌癥治療試劑leuprolide，都可經由這個電催化的方式來直接制備。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
參考文獻：An ElectrochemicalApproach to Designer Peptide α?Amides Inspired by α?Amidating Monooxygenase Enzymes
J. Am. Chem. Soc.2021, /jacs.1c05718
原文作者：Yutong Lin and LaraR. Malins*
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.1c05718
