摘要：盡管眾所周知苯并炔作為可以方便地制備各種1,2-雙官能化苯的合成子，但其形式三鍵以外的位點(diǎn)在典型的苯并炔轉(zhuǎn)化中保持沉默。本文從3-硅基苯甲炔和芳基烯丙基亞砜中成功實(shí)現(xiàn)了前所未有的芳基1,2,3,5-四取代反應(yīng)，其機(jī)理包括區(qū)域選擇性芳基插入S═O鍵、[3,6]-σ遷移重排和芳香族1,3-硅基熱遷移級(jí)聯(lián)反應(yīng)。
苯并炔及其類似物作為一種最具活性的有機(jī)中間體，長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是多功能的苯基結(jié)構(gòu)單元，可以快速組裝許多鄰位的二官能化苯和苯并化合物，機(jī)械地禁止使用常規(guī)方法在苯炔環(huán)上引入兩個(gè)以上的取代基。苯炔的這種內(nèi)在限制性在很大程度上阻礙了它在多取代苯制備中的應(yīng)用。盡管苯并二炔和苯并三炔的等價(jià)物可以被利用，但是在1,4-苯并二炔i和1,3-苯并二炔ii的情況下，僅報(bào)告了有限的反應(yīng)模式以及缺乏區(qū)域選擇性控制（方案1a）。此外，這些“聚芳烯”前體的多步驟制備程序也降低了對(duì)這種方法的原子/步驟經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)。一個(gè)有趣的提議是利用簡(jiǎn)單的苯并炔來(lái)實(shí)現(xiàn)多取代任務(wù)，這將需要在適當(dāng)設(shè)計(jì)的串聯(lián)或級(jí)聯(lián)過(guò)程中對(duì)苯并炔環(huán)進(jìn)行選擇性的C–H鍵功能化。值得注意的是，該策略的成功不僅打破了苯并1,2-二官能化的限制，而且為多取代苯提供了高效經(jīng)濟(jì)的策略。
隨著我們對(duì)芳基化學(xué)的研究，我們先前實(shí)現(xiàn)了苯并1,2,3-三取代方案。在這項(xiàng)工作的推動(dòng)下，我們的目標(biāo)是達(dá)到苯并iii較難獲得的遠(yuǎn)端c–h鍵，其中苯并1,2,4-三官能化或更多取代可以設(shè)想（方案1b）。然而，據(jù)我們所知，這種轉(zhuǎn)變沒(méi)有先例。在這種情況下，Pilarski和Hosoya的基團(tuán)獨(dú)立地報(bào)告了在鄰硅基（雜）芳基三氟酸鹽上的Ir催化的化學(xué)選擇性C–H硼酰化反應(yīng)，而相應(yīng)的芳基是在單獨(dú)的步驟中生成的（方案1c）?？梢灶A(yù)見(jiàn)，含有選擇性遠(yuǎn)端C–H鍵功能化的級(jí)聯(lián)苯并炔多取代過(guò)程將更具挑戰(zhàn)性。在此，我們希望展示我們關(guān)于一個(gè)前所未有的芳香族1,3-硅基通過(guò)中間體v遷移事件的發(fā)現(xiàn)，該事件是在3-硅基苯并炔iv和烯丙基亞砜之間產(chǎn)生的（方案1d）。由于1,3-硅烷基的熱位移，從單芳基快速合成1,2,3,5-四取代芳烴的級(jí)聯(lián)過(guò)程得以完成。
在尋找苯并炔1,2,4-三取代的合理解決方案后，我們決定使用3-硅基苯并炔iv和烯丙基亞砜來(lái)檢驗(yàn)這一假設(shè)（方案1d）。本設(shè)計(jì)基于以下考慮：（1）苯炔上的3-硅烷基被認(rèn)為是一個(gè)誘導(dǎo)給電子基團(tuán)（EDG），它可以引導(dǎo)進(jìn)入的亞砜氧攻擊其鄰位；（2） 在烯丙基遷移到C3位置后，它可能作為一個(gè)“阻斷基團(tuán)”在中間體v上引發(fā)隨后的重排，可能是Cope重排。
如方案2所示，制備了一系列3-硅基苯并炔前體1a–1f，其在乙腈中經(jīng)CsF活化后可生成相應(yīng)的芳基。然后在室溫下將這些前體與對(duì)甲苯烯丙基亞砜（2a）和溴乙酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)使用帶有3-三甲基硅基（3-TMS）的1a時(shí)，反應(yīng)僅得到54%產(chǎn)率的脫溶產(chǎn)物4。通過(guò)將芳基前體改為具有3-三乙基硅基（3-TES）基團(tuán)的1b、具有3-三（正丁基）硅基（3-n-Bu3Si）基團(tuán)的1c或具有3-三苯基硅基（3-TPS）基團(tuán)的1d，化合物4仍然是唯一獲得的產(chǎn)物。有趣的是，當(dāng)研究含有3-叔丁基二甲基硅基（3-TBS）基團(tuán)（1e）和3-三（異丙基）硅基（3-TIPS）基團(tuán)（1f）的芳基前體時(shí)，主要反應(yīng)路徑發(fā)生了巨大變化，3a和3b的產(chǎn)率分別為49%和36%，同時(shí)還提供了一定量的脫溶產(chǎn)物4。值得注意的是，沒(méi)有檢測(cè)到通過(guò)Cope重排的產(chǎn)物。另外，3a和3b的形成應(yīng)通過(guò)苯環(huán)上的1,3-硅烷基凈遷移進(jìn)行。在氟離子存在下，具有較少空間位阻取代基的硅烷基是脆弱的，而TBS和TIPS基團(tuán)都可以維持。雖然Kwart和Kira已經(jīng)研究了烯丙基硅烷的1,3-硅烷基熱位移，并引起了一些理論上的注意，這種轉(zhuǎn)變的苛刻反應(yīng)條件（>350℃）禁止了它的合成應(yīng)用。除了溫和得多的反應(yīng)溫度，我們的偶然發(fā)現(xiàn)是非常有趣的，因?yàn)閾?jù)我們所知，沒(méi)有先例的熱1,3-硅基遷移芳香系統(tǒng)。此外，這種類型的轉(zhuǎn)化提供了一種方便的方法，特別是在某些情況下，將芳香硅烷基傳遞到其間位。
根據(jù)以上觀察，我們決定優(yōu)化反應(yīng)條件。如表1所示，在溴乙酸乙酯存在下，對(duì)甲苯烯丙基亞砜（2a）可與苯并炔前體1e反應(yīng)生成3a，通過(guò)篩選反應(yīng)溫度（表1條目1-3），發(fā)現(xiàn)50℃為最佳反應(yīng)溫度。將腦脊液的化學(xué)計(jì)量比改為2.0當(dāng)量只得到50%的3a（條目4）。使用了添加劑，如Cs2CO3和18-冠-6，但沒(méi)有提高產(chǎn)率（條目5和條目6）。其他氟鹽也不能提高產(chǎn)量（條目7和條目8）。最后，對(duì)不同的溶劑進(jìn)行了測(cè)試，所有溶劑的產(chǎn)率均低于MeCN（條目9-12）。最后，確定該轉(zhuǎn)化的最佳條件為50°C下在MeCN中的CsF，在完全抑制脫溶途徑的情況下提供83%產(chǎn)率的3a（條目2）。
然后我們探索了這種轉(zhuǎn)化的底物范圍。如方案3所示，該反應(yīng)也可放大至克級(jí)，以79%產(chǎn)率產(chǎn)生3a。在最佳條件下考察了3-TIPS取代苯并炔前體1f，3b的收率為60%。將溴乙酸乙酯改性為烯丙基溴、肉桂基溴和二叔丁基二碳酸酯（Boc2O），得到相應(yīng)的產(chǎn)物3c-3e。在亞砜上使用不同的芳基以中等到良好的產(chǎn)率提供所需的產(chǎn)物3f–3j。對(duì)含有取代烯丙基的亞砜進(jìn)行了測(cè)試，得到了3k-3p的產(chǎn)物。其中，3k的X射線晶體結(jié)構(gòu)明確地證實(shí)了這一1,3-硅基遷移事件。值得注意的是，脫溶反應(yīng)被抑制，盡管事實(shí)上，硅基是自然容易受到氟離子。我們推斷，無(wú)論是叔丁基或三異丙基的存在對(duì)硅動(dòng)力學(xué)不利于脫溶反應(yīng)。因此，在反應(yīng)條件下，1,3-硅基位移是主要的反應(yīng)路徑。
不同的是，在苯炔環(huán)上加上適當(dāng)?shù)娜〈?，這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)仍然遵循區(qū)域選擇性的規(guī)律，為芳烴提供了多達(dá)5個(gè)取代基。例如，當(dāng)使用小林前體1g時(shí)，以56%的產(chǎn)率收獲五取代苯3q（方案4）。類似地，從相應(yīng)的芳基前體1h和1i也可以以良好的產(chǎn)率獲得五取代苯3r和3s。方案3和方案4中的實(shí)例表明芳香族1,3-硅烷基遷移是該轉(zhuǎn)化中的一般情況，導(dǎo)致了一個(gè)前所未有的串聯(lián)策略向多取代苯與取代基的不同類型。
為了探索這種轉(zhuǎn)化的范圍和機(jī)制，我們進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。當(dāng)使用芳基前體1j時(shí)，僅以60%的產(chǎn)率獲得脫溶產(chǎn)物5，這表明C5甲基的存在可以阻止1,3-硅基轉(zhuǎn)移。為了測(cè)試芳香硅基遷移的普遍性，制備了6-取代的2-（叔丁基二甲基硅基）苯酚6（方案5a）。在鄰溴化條件下（Br2/t-BuNH2在?30°C甲苯中），溴添加到C2位置后發(fā)生1,3-硅基位移，產(chǎn)生產(chǎn)物7（方案5b）。測(cè)定了7b的X射線晶體結(jié)構(gòu)。這一觀察結(jié)果表明，芳香族1，3-硅烷基遷移可以作為一個(gè)潛在的有用的工具，在某些情況下。為了進(jìn)一步了解這個(gè)系統(tǒng)的機(jī)制，進(jìn)行了交叉實(shí)驗(yàn)。當(dāng)1f和1i在標(biāo)準(zhǔn)條件下用2a處理時(shí)，僅獲得3b和3s，產(chǎn)率分別為60%和61%，支持分子內(nèi)硅基遷移途徑（方案5c）。另一個(gè)實(shí)驗(yàn)是使用芳基巴豆基亞砜2b和烯丙基溴進(jìn)行的，其僅以53%的產(chǎn)率提供8（方案5d）。這一結(jié)果表明，巴豆基直接遷移到氧的鄰位，并且在巴豆基遷移之后，酚酸鹽與烯丙基溴發(fā)生烯丙基化反應(yīng)。
然后在M06-2X理論水平上進(jìn)行密度泛函理論計(jì)算。如方案6a所示，在計(jì)算的自由能分布中選擇原位生成的3-TBS-苯并炔vi作為相對(duì)零，其可通過(guò)四元復(fù)分解型過(guò)渡態(tài)TS1與芳基巴豆基亞砜2b反應(yīng)以提供兩性離子磺酸中間體IM1。該步驟的計(jì)算活化自由能僅為10.9 kcal/mol，表明這是一個(gè)容易達(dá)到的過(guò)程。中間體IM1也具有亞砜基共振結(jié)構(gòu)。因此，通過(guò)過(guò)渡態(tài)TS2可以發(fā)生[3,6]-σ遷移重排，勢(shì)壘為22.2kcal/mol，生成的環(huán)己二烯酮中間體IM2比IM1穩(wěn)定6.3kcal/mol，這可以歸因于IM1上兩性離子性質(zhì)的取消。過(guò)渡態(tài)TS2的幾何信息表明，形成C3–C（烯丙基）鍵和斷裂S–C（烯丙基）鍵的長(zhǎng)度分別為2.84和3.00?，支持協(xié)同的10電子σ遷移重排（方案6a）。在我們的理論研究中，在IM1階段還研究了幾種競(jìng)爭(zhēng)途徑，例如[3,3]-硅原子重排、[3,4]-硅原子重排、烯丙基S→O轉(zhuǎn)移和酚酸鹽烷基化（方案6b）。通過(guò)相應(yīng)的過(guò)渡態(tài)TS3–TS6，這些可能性被其較高的活化自由能排除。盡管在我們之前的研究中，提出了一種替代途徑來(lái)解釋苯炔和烯丙基亞砜之間的機(jī)理，但根據(jù)我們的計(jì)算和方案5d中的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，證明更可能發(fā)生（4b）[3,6]-σ遷移重排。
在IM2形成后，硅烷基通過(guò)四元環(huán)過(guò)渡態(tài)TS7發(fā)生了1,3-遷移，從而形成了更穩(wěn)定的中間IM3。相比之下，IM2可能的Cope重排途徑因其23.0 kcal/mol的高活化能而被排除（詳見(jiàn)支持信息（SI））。在IM3上進(jìn)行脫質(zhì)子芳構(gòu)化，然后在生成的苯酚IM4上通過(guò)過(guò)渡態(tài)TS8與溴乙酸乙酯進(jìn)行烷基化，得到產(chǎn)品3k。在該體系中，過(guò)渡態(tài)TS7的靜電勢(shì)（ESP）表面表明該結(jié)構(gòu)是高度電荷分離的，其中正電荷（冷色調(diào)）位于硅基團(tuán)上，負(fù)電荷（暖色調(diào)）的中心位于氧原子上（方案6a）。這種電荷分離機(jī)制可視為準(zhǔn)協(xié)同過(guò)程（詳細(xì)討論參見(jiàn)SI中的圖S5），這與先前關(guān)于烯丙基硅烷的1,3-硅基位移的理論研究明顯不同。我們推測(cè)陽(yáng)離子硅可以由一個(gè)叔丁基和兩個(gè)甲基穩(wěn)定，陰離子側(cè)形成芳香酚結(jié)構(gòu)，這可以通過(guò)非核化學(xué)位移（NIC）計(jì)算得到證實(shí)（見(jiàn)SI中的圖S6）。
然后我們調(diào)查了對(duì)產(chǎn)品的進(jìn)一步操縱。如方案7所示，以化合物3o為例。經(jīng)過(guò)脫保護(hù)和環(huán)化反應(yīng)，分三步得到三環(huán)化合物9?；衔?/span>9上的TBS基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為多種官能團(tuán)，如碘基、溴基、氯基和乙酰基，以提供10a-10d。盡管苯上的TBS基團(tuán)通常很難被取代，但化合物9上苯環(huán)的富電子性質(zhì)解釋了其易被親電物種取代的原因?；蛘撸衔?/span>9上的C–S鍵通過(guò)順序氧化和鎳催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為聯(lián)苯11。此外，化合物10c上的C-S鍵可以分兩步轉(zhuǎn)化為苯甲醛，生成化合物12。值得注意的是，外消旋化合物12含有與生物活性分子rg12915相同的核心結(jié)構(gòu)，rg12915是5-羥色胺3（5-HT3）受體的有效拮抗劑。
綜上所述，本文完成了3-硅烷亞砜和烯丙基亞砜之間前所未有的芳基1,2,3,5-四取代轉(zhuǎn)化。這是第一個(gè)涉及遠(yuǎn)端C–H鍵功能化級(jí)聯(lián)的單一苯并炔多功能化的例子。在本研究中，發(fā)現(xiàn)了芳香族1,3-硅烷基的熱遷移現(xiàn)象，在溫和條件下具有潛在的合成應(yīng)用價(jià)值。此外，我們的理論計(jì)算清楚地說(shuō)明了這種級(jí)聯(lián)變換的機(jī)理方面。
Aryne 1,2,3,5-Tetrasubstitution Enabled by 3-Silylaryne and Allyl Sulfoxide via an Aromatic 1,3-Silyl Migration
Jiarong Shi, Lianggui Li, Chunhui Shan, Junli Wang, Zhonghong Chen, Rongrong Gu, Jia He,Min Tan, Yu Lan,* and Yang Li*
DOI:10.1021/jacs.0c11119
