許多的天然產(chǎn)物和生物活性分子中都含有四個碳取代的手性季碳中心，長久以來如何構(gòu)建這類季碳分子都受到了廣泛的關(guān)注。但是合成這一類分子存在以下的幾點問題，一是四取代的碳本身的化學鍵位阻問題，二是當中心碳具有手性時，立體選擇性比較難控制，最后是使用手性催化劑來控制比手性底物或者單量的手性試劑來說更加困難。
目前已經(jīng)報道了利用碳親核試劑對外消旋的烷基親電試劑進行不對稱取代的反應(yīng)來構(gòu)建該類碳四取代手性季碳的策略（Fig 1a），但是產(chǎn)率和底物的種類都受到了限制。
而來自加州理工的Gregory C. Fu課題組在Nature Chemistry報道了利用手性鎳催化劑對外消旋的叔烷基親電試劑和有機金屬親核試劑偶聯(lián)，制備了一系列碳四取代的手性季碳分子（Fig 1b）。
首先作者對條件進行了篩選，未加Ni催化劑時，反應(yīng)幾乎不進行（entry2）。在不加（s）-L1配體的條件下，沒有立體選擇性產(chǎn)率也非常低（entry3）。將配體更換為(R,S)-L2、L3和L4時，反應(yīng)效果沒有(S)-L1好（entry4-6）。減少有機鋯試劑的使用量，產(chǎn)率略有下降，ee值并未受到影響（entry7），改變反應(yīng)時間、在反應(yīng)中加入少量水或反應(yīng)體系中混入空氣，反應(yīng)產(chǎn)率都有不同程度的下降，但是ee值沒有受到影響（entry8-10）。減少Ni催化劑和配體的量，在相同時間下反應(yīng)產(chǎn)率下降到43%（entry9），將時間增加到5天，反應(yīng)產(chǎn)率能夠有一定的上升但相較一開始的條件還是有所下降（entry10-11）。將Br取代基換成活性的Cl取代基時，反應(yīng)產(chǎn)率顯著下降（4%，entry12）。
之后作者對非環(huán)狀的底物也進行了拓展，作者確定了使用L2作為手性配體時具有92%的產(chǎn)率和94%的ee值（entry3）。
在確定的條件下對非環(huán)化的底物的范圍進行了拓展，R基團的位阻從甲基到異丁基都可以反應(yīng)（38-42），也可以帶有官能團，如烯烴、醚、甲硅烷、縮醛等官能團（43-53），一系列的酯都可以進行反應(yīng)（54-57），對于親核試劑應(yīng)用也很廣泛（59-69）。
之后作者又對機理進行了探討，作者推測該反應(yīng)首先通過C-Br鍵的均裂形成碳自由基。對照Table1中的entry1和entry14，作者判斷親電試劑的C-X鍵斷裂是反應(yīng)的決速步。接著，通過底物設(shè)計，誘導產(chǎn)生的自由基與分子內(nèi)的烯烴反應(yīng)，在原始條件下得到全為消旋產(chǎn)物，該結(jié)果與使用Bu3SnH介導的自由基環(huán)化反應(yīng)相似。因此作者猜測手性的產(chǎn)生是在Ni催化偶聯(lián)的過程中，而不是自由基生成后的中間體。
之后作者又做了偶聯(lián)的應(yīng)用，運用這種方法，化學活性的天然產(chǎn)物(-)-Eburnamonine和MadindolineA的兩個關(guān)鍵中間體分別可以由之前的5步和7縮短為現(xiàn)在的兩步高對映選擇性合成 (Figure3,c and d)
doi.org/10.1038/ s41557-020-00609-7
Quaternary stereocentres via catalytic enantioconvergentnucleophilic substitution reactions of tertiary alkyl halides
