烯型環(huán)異構(gòu)化1，n-烯炔代表了一種綜合吸引人的方法，以一種高原子經(jīng)濟性的方式合成環(huán)1，4-二烯分子。自從特羅斯特關(guān)于1，6-烯環(huán)異構(gòu)化的開創(chuàng)性報告以來，過渡金屬催化的烯環(huán)異構(gòu)化反應得到了廣泛的發(fā)展。對映選擇性版本也是通過使用鈀、銠、鈷、和金的配合物作為手性催化劑而建立的，使1，n-炔轉(zhuǎn)變?yōu)楣鈱W活性環(huán)化合物變得簡單而有效 (Scheme 1a)。作為一個的比較，對映選擇性雜芳烴環(huán)異構(gòu)化，雜芳烴-炔底物的反應，涉及內(nèi)環(huán)芳香族C=C鍵在PDH催化下通過遷移插入/β-H消除序列的親愛的轉(zhuǎn)化，是非常具有挑戰(zhàn)性的(Scheme 1b)。探索新的催化不對稱烯型環(huán)異構(gòu)化反應對構(gòu)建具有結(jié)構(gòu)復雜性的環(huán)分子是非?？扇〉?。
近年來，基于遷移插入策略的不對稱反應受到了廣泛的關(guān)注。通過以內(nèi)環(huán)芳香C=C鍵為偶聯(lián)伙伴，對映選擇性或外消旋HECK反應、還原HECK反應、和domino HECK/烷基金屬終止序列得到了廣泛的研究。依靠這些轉(zhuǎn)變，一系列結(jié)構(gòu)獨特的雜環(huán)或碳環(huán)分子以及天然產(chǎn)物已經(jīng)被有效地合成。作者設(shè)想，PDH催化的對映選擇性異芳烴環(huán)異構(gòu)化反應可能是通過分子間炔氫化加成和隨后的分子內(nèi)的HECK乙烯基化反應。在此，浙江工業(yè)大學，賈義霞老師課題組介紹了催化對映選擇性環(huán)異構(gòu)化炔系吲哚的主要研究。如方案2a所示，PDH催化的c2-烷基系吲哚的環(huán)異構(gòu)化，一種正式的1，6-烯基底物，在手性磷酰胺配體和Ph3CCO2H的存在下，在80-98%ee中提供了螺環(huán)吲哚。請注意，手性螺環(huán)也可以通過經(jīng)典的1,7-烯炔環(huán)異構(gòu)化提供。此外，n-炔系吲哚的雜芳烯環(huán)異構(gòu)化，一種正式的1,5-烯炔底物，通過乙烯基-Pd物種的可能的e-z異構(gòu)化順利進行(Scheme 2b)。在這種情況下，以(S)-TBU-Phox為手性配體，NEt3.Hotf為氫化物供體，以優(yōu)良的對映選擇性(高達98%ee)提供了含有四取代立體中心。由此產(chǎn)生的熔融吲哚構(gòu)成了許多天然產(chǎn)物的核心結(jié)構(gòu)(Scheme 2c)。經(jīng)典的1,5-烯基底的不對稱烯型環(huán)異構(gòu)化也被開發(fā)出來，以提供手性2-吡咯烷在良好到優(yōu)秀的對映體選擇。
首先，作者選擇1a作為模型底物，研究了異芳烴環(huán)異構(gòu)化反應。如Table1所示，以Pd(OAC)2為催化劑的初始試驗沒有提供所需的雙齒配體L1-L3和氫化物源HCO2H的螺產(chǎn)物2a (entries 1-3)。然而，在手性磷酰胺配體L4存在下，在72%的ee中觀察到2a，產(chǎn)率較低(entry 4)。然后對其他酸進行了檢查。CH3CO2H、PivOH和PHCO2H可提高產(chǎn)率，而對映選擇性則降低(entries 5 and 7-8)。在TSOH存在下沒有發(fā)生反應 (entry 6)。當使用Ph3CCO2H時，產(chǎn)品2a的產(chǎn)率為46%，ee為73% (entry 9)。將催化劑轉(zhuǎn)變?yōu)?span style="font-family: Calibri;">Pd(dba)2，收率顯著提高到80%，ee提高到87%(entry 10)。溶劑測試表明，1，4-二氧六環(huán)是最佳選擇，盡管在THF和甲苯中達到了相當?shù)?span style="font-family: Calibri;">ee值 (entries 11-13)通過改變氨基基團，進一步優(yōu)化了手性磷酰胺配體。對IPR配體L7的產(chǎn)率和ee稍低，而對嗎啡配體L8的ee增強(entries 14 and 15)。單磷-PE配體L10和L11（entries 16和17)的結(jié)果較差。令人欣慰的是，含有3，3‘-甲基基團的配體L5和L9分別將ee提高到96%，產(chǎn)率分別為85%和78% (entries 18 and 20)。作為比較，3，3‘-二苯基配體L6（entry19）的產(chǎn)率較低，ee中等。
在最佳條件的情況下，接下來評估了這種異芳烴環(huán)異構(gòu)化反應的范圍。對許多甲基丙酰胺1進行了反應處理，并在Scheme 3中總結(jié)了結(jié)果。在苯環(huán)附著在炔上的對位上的給電子取代基和吸電子取代基均具有良好的耐受性，以中等至優(yōu)良的產(chǎn)率（60-90%)和優(yōu)良的對映體過量(90-96%）提供了螺吲哚2。從3-甲基底物1i中得到的產(chǎn)物2i的產(chǎn)率為74%，ee為90。還研究了與炔有關(guān)的其他芳基。產(chǎn)物2k具有2-萘基，產(chǎn)率為80%，ee為95%。在反應中，2-硫苯基也是相容的，在88%ee中提供了產(chǎn)物2j，產(chǎn)率相對較低。研究了取代基對吲哚環(huán)的影響。對于5-f-和5-Cl-底物的反應，獲得了相對較低的對映選擇性，盡管產(chǎn)物2m和2n的產(chǎn)率仍然適中。此外，7-甲基和N-芐基底物的反應使2l和2o具有良好的對映選擇性和良好的產(chǎn)率。其他N保護基團的丙硫酰胺也被檢查。在96%ee和84%ee中分別獲得了具有PMB和n丙基的產(chǎn)物2p和2q。此外，3-乙基-吲哚衍生底物的反應導致所需的產(chǎn)物2r的產(chǎn)率為88%，主要為7：1異構(gòu)體混合物，96%ee。在PHCO2H存在下，底物在炔上的反應導致產(chǎn)物2S的產(chǎn)率分別為21%和92%ee。
在上述成功的鼓舞下，進一步考慮開發(fā)正炔系吲哚3a的雜芳烯環(huán)異構(gòu)化，這可以看作是正式的1，5-烯基底物?？赡苁怯捎谝蚁┗?span style="font-family: Calibri;">PD物種的不利構(gòu)象引起的炔對氫加成反應，鈀催化的烯型1,5-烯炔環(huán)異構(gòu)化仍然非常罕見。最近，Lautens和他的同事發(fā)現(xiàn)，(E)-乙烯基PD物種的異構(gòu)化為其z構(gòu)象是氫鹵化1，6-烯炔或環(huán)異構(gòu)化1，6-二炔的關(guān)鍵步驟。這一結(jié)果的啟發(fā)下，我們決定研究吲哚3a的對映選擇性雜芳烴環(huán)異構(gòu)化反應。如方案4所提出的，3a的初始炔合成-水合加成將導致(E)-乙烯基-Pd中間體。隨后的e-to-z異構(gòu)化，然后是分子內(nèi)的HeckVinylation，提供了多環(huán)二烯產(chǎn)物4a。
發(fā)現(xiàn)1a反應的最佳條件不適用于3a→4a的轉(zhuǎn)化。因此，對3a反應進行了系統(tǒng)的條件優(yōu)化。如表2所示，我們首先研究了銨鹽net3.hx的作用，[16]它與Pd（0）反應生成PDH物種 (entries 1-4)。在NEt3.HBr或NEtHI的存在下，以Pd(OAC)2/(S)-binap為催化劑在120°C下的甲苯反應分別以17%和28%的提供了所需的產(chǎn)物4a，而沒有觀察到任何對映選擇性 (entries 2 and 3)。在NEt3.HCl的情況下，只檢測到微量4a（entry 1）。NEt3.HOTf的使用以42%的收益率提供了4a，45%的ee(entry 4)。為了提高收率和ee，對其他手性雙齒配體進行了研究。二膦配體(S)-segphosL12和(S)-meo-biphepL13導致更高的對映選擇性（條目5和6）。手性PHOX配體L3、L14和L15具有中等至優(yōu)良的對映選擇性，其中(S)-TBU-PHOXL3在98%ee中提供4A，中等收率為39%(entries 7-9)進一步研究了催化劑前驅(qū)體和溶劑。pd2(DBA)3導致產(chǎn)量下降(entry 10)。其他溶劑，如1,4-二氧六環(huán)、DMF和THF，未能提高收率和ee（entry 11-13），而甲苯/THF的混合溶劑使收率提高到48%，ee稍低96%（entry 14）。通過將溫度提高到140°C，將反應時間延長到48h（entry 15)，產(chǎn)率進一步提高到64%，達到94%ee。
隨后研究了正丙基-2，3-雙取代吲哚3的范圍（Scheme 5）。首先考察了取代基對吲哚環(huán)的影響。在吲哚環(huán)C5處，電子供體(-me)或電子吸出基團(-OCF3、-F、-Cl和-CO2Me)都能得到理想的產(chǎn)物4b-4f軸承外環(huán)C=C雙鍵，具有良好的對映選擇性（92-96%），產(chǎn)率中等。由于4，6-二氯底物3g在甲苯/THF溶劑中溶解度較低，在最佳條件下只得到微量產(chǎn)物4g。4，5-苯并吲哚也是一種合適的底物，反應產(chǎn)率為82%，ee為92。此外，3-乙氧基吲哚的反應得到產(chǎn)物4i為16：1異構(gòu)體混合物，產(chǎn)率為63%，主要異構(gòu)體產(chǎn)率為98。然后研究了一些取代基對丙二醇酰胺基苯環(huán)的影響。甲基(4J)、甲氧基(4k)、叔丁基(4l)和氟化物(4m)在對位，甲基(4n)和二甲基(4p)在元位耐受性好，相應產(chǎn)品收率為51-76%，收率為94-96。在正甲基底物3O的反應中觀察到空間效應，產(chǎn)物4O的產(chǎn)率為21%，ee為90%。
如Scheme6所示，底物范圍進一步擴展到2，3-螺吲哚底物5.在吲哚環(huán)C5處含有CF3O-、Me-和鹵化物的四氫碳嘧啶的反應提供了中等產(chǎn)率（60-77%)和優(yōu)良的對映選擇性(95-98%）。產(chǎn)物6f以72%的產(chǎn)率和91%的ee從4，5-苯哚底物5f的反應中得到。此外，一種GEM二甲基取代的四氫甲膽堿以63%的收率和95%的ee提供了6g。在與丙二醇酰胺基相連接的苯環(huán)上獲得了6J-6O含元或?qū)ξ蝗〈锏漠a(chǎn)物，其產(chǎn)率為95-98%。 除四氫碳啉底物外，還研究了含有2，3-熔融7和8元碳環(huán)的吲哚。結(jié)果表明，產(chǎn)物ee隨環(huán)尺寸的增加而減小。在90%和77%的ee中分別提供了7和8元產(chǎn)品6h和6i。
在3→4轉(zhuǎn)化成功的鼓舞下，作者測試了N-乙烯基丙烯酰胺7的不對稱環(huán)異構(gòu)化，這是經(jīng)典的1，5-烯基底物。令人欣慰的是，在Pd2dba3·CHCl3催化劑和以bnoh為添加劑的L10配體存在下，反應順利地提供了所需的手性2-吡咯烷酮8，具有良好的對映選擇性和中等的產(chǎn)率（Scheme 7）。通過對其單晶的x射線分析，確定產(chǎn)物8c的絕對構(gòu)型為R。
為了確定PDH物種的氫化物來源，以1.0當量phco2d為添加劑進行了1a的反應。以76%的收率分離出22%d摻入的產(chǎn)物2a，這意味著氫化物可能來自酸添加劑 (Scheme 8i)。然后對產(chǎn)物2k和4a進行了合成轉(zhuǎn)化，證明了對映選擇性異芳烴環(huán)異構(gòu)化反應的實際應用。如Scheme 8所示，進行了0.5克1k的規(guī)模反應，以73%的收率提供產(chǎn)品2K，95%的ee。在H2氣球下，Pd/C催化2k加氫，得到含有鄰三元和四元立體中心的化合物9，產(chǎn)率為76%，ee為95%，dr值>20：1。缺電子的外環(huán)C-C鍵在室溫下在加氫反應中保持惰性。根據(jù)其x射線晶體學分析，化合物9的絕對構(gòu)型為(2s，3r)。這揭示了產(chǎn)品2k的s構(gòu)型。相反，在相同的條件下，產(chǎn)物4a中的兩個c=c鍵都被還原，通過簡單的再結(jié)晶，化合物10的產(chǎn)率分別為83%、95%ee和20：1的dr.ee值進一步提高到99%以上。在回流THF中使用Lialh4進一步還原酰胺部分10(>99%ee)，以92%的收率和99%ee的>提供化合物11。另外Mn(OAc)3介導的[3+2]4a與乙酸的環(huán)加成反應以74%的收率和94%的收率提供spiro產(chǎn)品12ee。另一方面，4a在O3氣氛下的氧化 以71%的收率和95%的ee提供酮13。此外，酮13以94%ee和42%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為內(nèi)酯14，同時通過Baeyer-Villiger氧化反應回收了44%的起始原料。通過x射線晶體分析，確定化合物10的絕對構(gòu)型為(1R，9R，9aR)，這意味著產(chǎn)物4a的R構(gòu)型。
綜上所述，設(shè)計合成了含炔烴側(cè)鏈的吲哚衍生物，研究了該類底物芳香環(huán)內(nèi)碳-碳雙鍵與側(cè)鏈炔烴叁鍵參與的成環(huán)異構(gòu)反應。在手性PdH催化下，將分子間炔烴氫鈀化與分子內(nèi)Heck反應串聯(lián)，發(fā)展了高對映選擇性和原子經(jīng)濟性的雜芳烴-炔烴環(huán)異構(gòu)化反應.（Heteroarenyne Cycloisomerization），合成了一系列螺環(huán)、并環(huán)手性吲哚啉分子，產(chǎn)量中度至優(yōu)異，對映體選擇率優(yōu)異（高達98%）。單齒磷酰胺L5是C2-炔系吲哚反應的最佳配體，而雙齒(S)-TBUPHOX是N-炔系吲哚反應的最佳配體。此外，在手性單齒磷酰胺L10存在下，實現(xiàn)了1，5-烯炔的經(jīng)典對映選擇性環(huán)異構(gòu)體化。
Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202014796
