多價有助于固化自組裝的分子實體，即使包括亞胺在內(nèi)的每個動態(tài)鍵都相當不穩(wěn)定且易于水解，當每個構(gòu)建塊通過多個鍵相互連接時，自組裝分子可能變得相當動力學惰性。同時斷裂多個鍵顯然比斷裂單個動態(tài)鍵困難得多。因此，浙江大學化學系的李昊教授設(shè)想通過利用多價性，籠子可以在水中變得健壯而不依賴于客體模板。
作者合成了三陽離子六醛前體13+?3?Br?含有三個吡啶和六個甲?；鶜埢Ｈ栯x子性質(zhì)賦予其水溶性。將13+?3?Br?（6?mM）和（1S，2S）–（–）1,2-二氨基環(huán)己烷（（S，S）–-CHDA）在重水中以1:3的比例合并（圖1）。亞甲基（圖?1中用紅星標記）和亞胺質(zhì)子（圖?5中用藍星標記）的共振都分裂成兩個峰，表明S‐23+籠骨架的手性（圖?5）。S‐23+的手性也通過記錄圓二色性（CD）光譜得到證實（圖2，紅色跡線）。當使用（1R，2R）-（-）-1,2-二氨基環(huán)己烷（（R，R）-CHDA）時，S‐23+的對映體，即R‐23+是自組裝的（圖‐1，左），其鏡像CD光譜（圖‐2，藍色跡線）推斷為S‐23+。使用（R，R）‐CHDA和（S，S）‐CHDA的外消旋混合物進行自組裝，產(chǎn)生了S‐23+和R‐23+的外消旋混合物，這是CD沉默的（圖‐2，黑色痕跡），表明自戀自我分類發(fā)生在這里。S‐23+和R‐23+在水中都相當穩(wěn)定。
乙二胺（EDA）是CHDA的非手性對應(yīng)物，也用于自組裝籃。與CHDA的兩個氨基單元固定在笨拙的位置不同，EDA相對更靈活。因此，與CHDA相比，使用EDA自組裝籠狀分子意味著更多的熵損失和更高的能量需求。幸運的是，將EDA和13+?3?PF6?在CD3CN中以3:1的比例結(jié)合在一起，得到了一個跟骨籠33+?3?PF6?（圖?3?a），作為相應(yīng)1H?NMR譜中唯一可觀察到的產(chǎn)物。添加（S，S）-CHDA可將33+?3?NO3?轉(zhuǎn)移到S‐23+?3?NO3?中，表明后者的熱力學更穩(wěn)定。非手性籠33+有兩個退化的手性構(gòu)象（圖?3?a），在室溫下進行快速交換。在較低溫度下，例如?85?℃，亞甲基質(zhì)子Hg分裂成兩個雙峰，表明兩個構(gòu)象異構(gòu)體之間的交換在?85?℃的1H?NMR時間刻度上變得緩慢。這兩種簡并形式之間的能量屏障（Δe）被確定為58.0?kJ?mol?1，通過在[D6]丙酮中使用變溫（VT）1H?NMR光譜（圖?3?b）。
作者同時研究了CHDA和EDA的自組裝。將13+?3?PF6?的混合物（S，S）‐CHDA和EDA以1:1.5:1.5混合，產(chǎn)生四個籠狀產(chǎn)物庫（圖4‐a），即33+、S‐53+、S‐43+和S‐23+，分別含有零、一、二和三個手性（S，S）‐CHDA配體。進一步采用了不同的（S，S）CHDA/EDA比率，即10:0，9:1，…，0:10。自組裝系統(tǒng)達到平衡后，記錄了CD光譜（圖4-b）。隨著（S，S）－CHDA含量的增加，不同EDA和CHDA比例的自組裝混合體系的CD譜強度逐漸增大。然而，相對CD強度（在312 nm處測量）顯示隨著（S，S）-CHDA分數(shù)的增加出現(xiàn)非線性手性放大，這與基于兩個假設(shè)的計算結(jié)果（圖4-c）一致，包括i）四個籠，包括33+，S-43+，所有自組裝樣品中的S‐53+和S‐23+處于統(tǒng)計分布下；以及ii）S‐43+和S‐53+的CD信號強度與S‐23+的相同，而跟骨籠33+是無CD的。這種一致性意味著所謂的軍士兵效應(yīng)的發(fā)生。也就是說，CHDA和EDA分別扮演中士和士兵的角色。在S‐43+或S‐53+的每個籠框架內(nèi)，每個非手性EDA的構(gòu)象由手性（S，S）‐CHDA配體決定和調(diào)節(jié)。
通過蒸發(fā)S‐23+?3?Cl?的飽和水溶液，獲得S‐23+?3?Cl?的衍射級單晶（圖5），即R‐23+?3?PF6?和S‐23+?3?PF6?以及33+?3?PF6?的外消旋混合物，或異丙醚蒸汽擴散到含有PF6-反離子籠的相應(yīng)MeCN溶液中。通過將異丙醚緩慢擴散到TBA+?Cl-和R‐23+?3?PF6-的MeCN溶液中，獲得了含有兩種反離子的R‐23+?2.5?PF6‐0.5?Cl-單晶。這些固態(tài)結(jié)構(gòu)為籠的形成提供了明確的證據(jù)。對于S‐23+?3?Cl-，籠腔似乎是空的（圖?5?a），因為將水分子封裝在這樣一個疏水腔中需要大量能量。作為比較，R‐23+?2.5?PF6?0.5?Cl?的空腔被MeCN分子占據(jù)（圖5?b）。MeCN中的質(zhì)子與籠中的苯基單元密切接觸，表明存在CH-π相互作用。這種差異表明水是一種更好的超分子溶劑。這些客人識別的結(jié)果將在后面討論。在R‐23+?3?PF6?和S‐23+?3?PF6?的外消旋混合物的情況下，兩個籠型對映體形成頭對頭二聚體（圖5?c），表明兩個不同對映體之間的頭對頭相互作用略強于兩個相同籠型之間的頭對頭相互作用。在非致命籠33+?3?PF6-的情況下，頭部到頭部的二聚化不會發(fā)生。相反，33+的兩個構(gòu)象對映體以并排方式形成二聚體（圖5-d）。
這些籃子的水相容性使籠子能夠利用疏水效應(yīng)識別水中的客體。作者利用1H-NMR波譜研究了籠型S-23+?3?NO3?識別多種客體的主客體識別行為?；\型S‐23+?3‐NO3‐能夠封裝各種線形烷烴、烯烴和單鹵或二鹵烷烴，包括乙烷、戊烷、乙烯、1-氯戊烷、1-溴戊烷、1-溴己烷、1,2-二氯乙烷、1,5-二氯戊烷、1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷。主客體識別的發(fā)生是根據(jù)觀察推斷的，即在籠型S‐23+存在的情況下，客體中質(zhì)子的共振發(fā)生了上場位移，表明在籠型腔中，客體經(jīng)歷了屏蔽磁環(huán)境。結(jié)果表明，氯原子一側(cè)的質(zhì)子共振位移比另一側(cè)的更大，這表明1-氯戊烷的氯原子一側(cè)插入籠腔。這種偏好可能來自i）客體中部分帶負電荷的Cl與主體中陽離子吡啶單元之間的偶極-陽離子相互作用，以及ii）客體中亞甲基質(zhì)子與籠中苯基部分之間的CH-π相互作用。使用1H?NMR滴定實驗測定結(jié)合常數(shù)（Ka）的嘗試是成功的，僅適用于水溶性適中的客人，如圖8所示。1,2-二溴乙烷（即2.3（±0.2）×103?M?1）的Ka似乎是1,2-二氯乙烷（即9.3（±0.7）×102?M?1）的兩倍以上。這一觀察結(jié)果可能是由于前客體中的溴原子導致了更大的分散力。1,5-二溴戊烷（即1.1（±0.4）×104?M）的Ka大于其較短的對應(yīng)物，包括1,2-二溴乙烷（即2.3（±0.2）×103?M?1）、1,3-二溴丙烷（即1.8（±0.1）×103?M?1）、1,4-二溴丁烷（即6.5（±0.9）×103?M?1）。這一觀察結(jié)果并不令人驚訝，因為前者較長的二溴烷烴在S‐23+空腔內(nèi)識別時會產(chǎn)生較大的疏水效應(yīng)。
作者還嘗試使用手性籠S‐23+?3?NO3‐識別手性客體。不幸的是，大多數(shù)含有手性碳中心的手性化合物都有支鏈，因此它們很難被容納在S‐23+?3?NO3?的空腔中。在水中，包括1,2-環(huán)氧丁烷和環(huán)氧丙烷，只有兩組手性客體被S-23+?3?NO3-識別。1H?NMR譜（圖7?c）表明，在水中加入籠狀S‐23+?3?NO3?后，（R）‐1,2‐環(huán)氧丁烷的共振發(fā)生顯著的上電場位移。作為比較，（S）-1,2-環(huán)氧丁烷的共振在籠的存在下幾乎沒有移動（圖7-a）。圖?8總結(jié)了籠子識別各種客人的Ka值。S‐23+區(qū)分對映體的能力為將該籠用于手性化合物分離等應(yīng)用開辟了機會。
綜上所述，作者通過在水和有機溶劑中縮合六甲酰化合物和手性雙氨基連接劑的1:3混合物，自組裝了一系列手性籃狀籠作為主要產(chǎn)物。當使用非手性雙胺連接劑時，自組裝在水中不太成功。然而，在有機溶劑中可以得到非骨籠，然后進行反離子交換，得到水溶性非骨籠。所有這些籠子在水中都非常堅固，即它們在水中溶解不少于一個月，或通過反離子交換沉淀后沒有明顯分解。這種穩(wěn)定性是由于i）多價性，即醛和氨基前體通過六個和兩個亞胺鍵連接到骨架上；ii）CHDA的兩個亞胺基單元固定在gauche位置上，發(fā)生配體預組織。當使用兩種不同的雙胺類化合物進行自組裝時，觀察到籠形結(jié)構(gòu)中的自戀自分類和軍士效應(yīng)。這些籠子的水相容性使它們能夠利用水中的疏水效應(yīng)，選擇性地容納各種尺寸互補的客體?？?/span>體識別的能力為客體分離等應(yīng)用提供了機會。未來的研究包括用更大尺寸的手性腔自組裝主體，使籠能夠容納更大的客體，用于對映體分離，以及用于不對稱催化的分子反應(yīng)容器。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202013045
