2002年，Sharpless和 Meldal同時報道銅可以催化烷烴?偶氮環(huán)加成反應(yīng)（CuAAC）。CuAAC為1,4-二取代的三氮雜茂提供了精細(xì)的區(qū)域選擇性，是典型的“點擊”反應(yīng)。但是銅酸鹽傳統(tǒng)上僅限于末端烯烴。其它金屬可催化炔?疊氮化物環(huán)加成反應(yīng)，包括鋅、銠、銀、銥、鎳、和金。這些反應(yīng)通常提供互補的選擇性或反應(yīng)性。例如，釕催化的烯烴?偶氮環(huán)加成（RuAAC）通常提供1,5二取代1,2,3三唑產(chǎn)物。強大的合成方法使三唑能夠納入許多發(fā)現(xiàn)工作中，三唑在化學(xué)生物學(xué)、藥用化學(xué)試驗和材料科學(xué)中都有應(yīng)用。由于α-手性三唑更接近α-手性酰胺物，人們特別關(guān)注于發(fā)展對映選擇性反應(yīng)（源自氨基酸）。然而，實現(xiàn)對映選擇性烯烴?環(huán)加成是具有挑戰(zhàn)性的，因為(i)烯烴和偶氮化物是線性的幾何，（ii）復(fù)雜的反應(yīng)機制，以及（iii）因為環(huán)加成不會產(chǎn)生新的sp3中心。2005年，Fokin和 Finn通過動力學(xué)分辨率公開了第一個對映選擇CuAAC (E-CuAAC)(Scheme 1a)。其他擴展E-CuAAC包括去對稱和擴展范圍的動力學(xué)分辨率，任何一個流形都可以從α-手性偶氮化物或α-手性烯烴開始(Scheme 1a.b)。最近，University of Minnesota Twin Cities的Joseph J. Topczewski課題組通過動態(tài)動力學(xué)分辨率開發(fā)了第一個E-CuAAC (DKR) (Scheme 1c)，第一作者是En-Chih Liu。雖然E-CuAAC反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)展，但其他金屬催化烷烴?偶氮物環(huán)添加物的對映選擇性變體仍然難以實現(xiàn)。作者的想法來自于Hong和同事描述第一次同類型的 NiAAC反應(yīng)。這反應(yīng)通過限制偶氮化物攻擊的內(nèi)部復(fù)合物產(chǎn)生1,4.5取代三氮唑。這些屬性似乎非常適合對映選擇性氮反應(yīng)的發(fā)展，該反應(yīng)將提供對E-NiAAC不能直接獲得的三取代α手性三唑的補充途徑 (Scheme 1d)。在此報道了由DRK(Scheme 1d)啟用的第一個E-NiAAC反應(yīng)和第一個使用銅以外的金屬的烯對映選擇性點擊反應(yīng)。
本研究始于烯丙酰氮化胺1a、烯腈2a和Ni(COD)2，(Table 1)乙酰偶氮化物1a是根據(jù)之前的工作選擇的，因為它很容易參與溫斯坦的重排。已經(jīng)確定了幾個相互競爭的反應(yīng)(i)磷酸鹽配體的還原，(ii)烯烴[2 + 2 + 2]環(huán)三聚化，生成芳烴4。使用手性單戊酸或雙戊酸磷酸配體只觀察到三唑3a (entry 1 and SI)。PYBOX(L2)在E-CuAAC反應(yīng)中具有優(yōu)勢，然而，這種反應(yīng)性并沒有轉(zhuǎn)化為NiAAC系統(tǒng) (entry 2)。對配體的篩選表明，氨基磷酸配體很有前途 (entries 3?6)。在這些初步結(jié)果中，L5給予了中等的產(chǎn)量和良好的對映選擇性 (entry 5)。L5的二甲基化產(chǎn)生了一種對E-NiAAC反應(yīng)不活性的配體(L6; entry 6)。表明初級胺不是無用的。研究了一系列的溶劑 (entries 5 and 7?9)，而己烷導(dǎo)致更高的產(chǎn)率，對映選擇性降低。甲苯優(yōu)于二惡烷，且該系統(tǒng)保持了均勻性?？紤]到溫斯坦重排的速率和相互競爭的反應(yīng)途徑的數(shù)量，溫度是至關(guān)重要的(entries 9?12)。提高反應(yīng)溫度降低了相對于烯烴三聚化的選擇性。降低溫度稍微提高了對映物的選擇性，但降低了轉(zhuǎn)化率。增加了其濃度(entry 12)顯著提高了產(chǎn)量。在Entry 12中概述的反應(yīng)條件被選為最佳條件。
根據(jù)優(yōu)化條件，研究了烯烴的范圍 (Table 2)。以偶氮化物為限制試劑，以90：10er以88%產(chǎn)率分離模型產(chǎn)物3a。富含電子含量的 (3a, 3b)，-中性的 (3c, 3d)，芳基上缺電子基的3e、3f取代基對對映選擇性影響最小。具有強電子吸電子基團（3e、3f）的芳基因的區(qū)域選擇性確實降低?？紤]到這兩組具有相似的電子性質(zhì)，這是預(yù)期的 (e.g., ?CN vs ?4-C6H4CF3, 3e)3g和3h取代基均可耐受。富電子的3i和缺乏電子的3j雜環(huán)都可以合并。除炔腈之外，烷基酯（3k?）、三氟甲基烷烴（3n）和硫烷烴（3o）也提供了具有良好選擇性的相應(yīng)電子鎳產(chǎn)物。
探討了烯丙酸偶氮化物的作用范圍 (Table 3)。The pendent aryl同時耐受富含電子的基團和缺乏電子的基團(3p?r)。修改環(huán)己基中心部分（3s?v）。在無環(huán)烯?；嫉?span style="font-family: "Times New Roman";">1w中，同時觀察到(e)和(z)烯烴異構(gòu)體（7：1e/z）。有趣的是，三唑3w被分離為單個異構(gòu)體。
進(jìn)行了一系列初步的機理實驗，以對比E-CuAAC和E-NiAAC(Figure 1)。首先，確定偶氮化物1a和三唑3a的er作為反應(yīng)時間過程的函數(shù)首先，確定偶氮化物1a和三唑3a的er作為反應(yīng)時間過程的函數(shù)。在很早期的時候，少量偶氮化物體的富集是可以測量的 (up to 55:45)。表明該DKR很可能發(fā)生在一個非理想的動力學(xué)狀態(tài)下。三唑3a的er是反應(yīng)進(jìn)展的常數(shù)，光滑的時間進(jìn)程數(shù)據(jù)表明表現(xiàn)良好的動力學(xué)。接下來，進(jìn)行了一個非線性實驗。E-CuAAC反應(yīng)已知會具有正的或負(fù)的非線性效應(yīng)。相反，E-NiAAC反應(yīng)并沒有表現(xiàn)出非線性效應(yīng) (Figure 1b)。表明只有1當(dāng)量配體L5在涉及對映確定步驟。最后，該反應(yīng)在催化劑中是一階反應(yīng) (Figure 1c)。該結(jié)果與NiAAC上的DFT計算一致，并與相對于銅反應(yīng)的催化劑的高階計算形成對比。Figure 1b，c中的數(shù)據(jù)表明，1很可能通過一個單核L5?Ni的復(fù)合物進(jìn)行。這不同于CuAAc，它被認(rèn)為是通過[L2Cu2X2]二聚體或高階低聚體進(jìn)行的。
綜上所述，配體L5可以通過DKR的促進(jìn)E-NiAAC反應(yīng)。這是第一個被報道是由銅以外的金屬催化的對映選擇性炔烴?偶氮化物環(huán)加成反應(yīng)。E-NiAAC反應(yīng)提供了E-CuAAC不能直接獲得的1,4,5-三取代α手性三唑的合成途徑。此外，初步的機理實驗表明，NiAAC催化劑的性質(zhì)是一個單金屬L1物種，它不同于CuAAC。
https://doi.org/10.1021/jacs.1c01354
