導(dǎo)讀：
Spiroxins A、C和D是海洋真菌菌株LL-37H248中的代謝物，具有獨(dú)特的多環(huán)骨架和生物活性。近日，西北大學(xué)胡向東課題組基于5-取代萘醌的對(duì)映選擇性環(huán)氧化、氧化/螺縮酮化串聯(lián)反應(yīng)、苯酚的鄰位選擇性氯化和肟酯導(dǎo)向的乙酰氧基化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了(-)-Spiroxins A和C的對(duì)映選擇性全合成以及(-)-Spiroxin D的首次全合成。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202105921）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
海洋真菌作為代謝物的豐富來源，具有多種分子骨架和獨(dú)特的生物活性。1999年，McDonald等人報(bào)道了從真菌菌株LL-37H248中發(fā)現(xiàn)了Spiroxins A-E。其中，Spiroxin A在小鼠異種移植模型中顯示出對(duì)人卵巢癌的抗腫瘤活性和對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌活性。在結(jié)構(gòu)上，Spiroxins A-E均含有一個(gè)由兩個(gè)萘醌環(huán)氧化物組成的多環(huán)骨架I，同時(shí)具有六或七個(gè)立體中心（Figure 1）。Spiroxins A-E的結(jié)構(gòu)差異主要表現(xiàn)在不同的氧化態(tài)和氯化程度。2003年，Imanishi等人首次通過TBAF活化的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了(±)-Spiroxin C的全合成。2017年，Suzuki等人首次實(shí)現(xiàn)了(-)-Spiroxin C的對(duì)映選擇性全合成。隨后，Suzuki等人還報(bào)道了兩個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的串聯(lián)過程，涉及在光輻射和酸/堿條件下的分子內(nèi)氧化還原反應(yīng)，并首次完成了Spiroxin A的兩種對(duì)映異構(gòu)體的全合成。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
逆合成分析研究（Scheme 1）。與Spiroxin C相比，Spiroxin D中C1位含有羥基（相對(duì)構(gòu)型未知），Spiroxin A多含有一個(gè)羥基和氯取代基。因此，作者推測(cè)Spiroxin C可能是合成Spiroxins A和D的中間體。對(duì)于核心多環(huán)骨架的構(gòu)建，可通過5的氧化和隨后的螺縮酮化一步實(shí)現(xiàn)。對(duì)于5的合成，可通過鋰試劑4與手性α,β-環(huán)氧酮3的非對(duì)映選擇性加成獲得。3和4都可由市售胡桃醌1進(jìn)行合成，同時(shí)通過對(duì)映選擇性環(huán)氧化在2中引入初始手性立體中心，從而使Spiroxins A、C和D以對(duì)映選擇性的方式進(jìn)行合成。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
手性環(huán)氧化物2的合成（Table 1）。通過市售的胡桃醌1很容易獲得5-取代萘醌6。然后作者以5-取代萘醌6為底物，對(duì)不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)中的不對(duì)稱相轉(zhuǎn)移催化條件進(jìn)行篩選后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用C-11反應(yīng)時(shí)，可獲得96%收率的環(huán)氧化物2，ee值為80%（重結(jié)晶后ee值高達(dá)99%以上）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
(-)-Spiroxin C的合成。以手性環(huán)氧化物2為底物，通過對(duì)還原條件進(jìn)行篩選后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用(CH3)4NBH(OAc)3時(shí)，可獲得優(yōu)異區(qū)域選擇性和非對(duì)映選擇性的羥基保護(hù)產(chǎn)物3，其絕對(duì)構(gòu)型與(-)-Spiroxins A和C相同。對(duì)于溴化物7，可通過胡桃醌1經(jīng)芐基保護(hù)、醌還原-二甲基化和溴化三步反應(yīng)獲得。然后，溴化物7進(jìn)行鋰化后再與3進(jìn)行非對(duì)映選擇性反應(yīng)，從而確保在去除芐基和4-甲基芐基后形成5。對(duì)于關(guān)鍵多環(huán)骨架的構(gòu)建，作者選擇了氧化/螺縮酮化串聯(lián)的策略，通過對(duì)反應(yīng)體系的篩選（Step g），發(fā)現(xiàn)使用氧化銀和磷酸體系時(shí)，可獲得60%收率的螺縮酮化產(chǎn)物8，其中磷酸對(duì)于該串聯(lián)反應(yīng)至關(guān)重要。此外，通過去除TBS基團(tuán)、羥基部分的氧化和隨后的環(huán)氧化，即可實(shí)現(xiàn)(-)-Spiroxin C的全合成。
(-)-Spiroxin D的合成。以(-)-Spiroxin C為底物，使用DIBAL-H進(jìn)行還原，即可獲得54%收率的(-)-Spiroxin D，并具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性和非對(duì)映選擇性。
(-)-Spiroxin A的合成。以(-)-Spiroxin C為底物，通過對(duì)鄰位選擇性氯化體系的篩選后發(fā)現(xiàn)（Step l），當(dāng)使用1,3-二氯-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲（DCDMH）時(shí)，可獲得73%收率的鄰位氯化產(chǎn)物9。然而，在底部芳環(huán)上選擇性地引入羥基則具有挑戰(zhàn)，而肟酯導(dǎo)向的乙酰氧基化可能是一個(gè)可行的方案。首先，通過鄰位氯化產(chǎn)物9制備肟酯10。其次，通過對(duì)乙酰氧基化條件的篩選后發(fā)現(xiàn)（Step n），當(dāng)使用K2S2O8為氧化劑時(shí)，可獲得62%收率的產(chǎn)物11。在去除11所有的乙酰基和肟酯基團(tuán)后，即可完成(-)-Spiroxin A的合成。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：西北大學(xué)胡向東課題組報(bào)道了(-)-Spiroxins A、C和D的不對(duì)稱全合成路線，其涉及5-取代萘醌的對(duì)映選擇性環(huán)氧化、氧化/螺縮酮化串聯(lián)構(gòu)建多環(huán)骨架、苯酚衍生物鄰位選擇性氯化、肟酯導(dǎo)向的乙酰氧基化等過程。最終，分別以10、11和14步完成了(-)-Spiroxins C、D和A的合成。
