肽是一類快速發(fā)展的治療藥物，與傳統(tǒng)的小分子藥物相比具有許多優(yōu)點，尤其是在靶向困難的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用方面。然而，目前基于結(jié)構(gòu)的設計方法主要局限于天然肽，不適合設計超越天然L-氨基酸的具有生物活性的環(huán)狀拓撲結(jié)構(gòu)。
近期，巴塞羅那科學技術(shù)學院Ernest Giralt組報告了一個可推廣的框架，利用Rosetta的計算能力，在大規(guī)模骨架樣品、側(cè)鏈組成和能量評分方面，設計與蛋白質(zhì)表面結(jié)合的雜環(huán)肽。為了展示該方法的適用性，我們開發(fā)了兩種新的程序性細胞凋亡1（PD-1）抑制劑（PD-i3和PD-i6），PD-1是腫瘤學中一個關(guān)鍵的免疫檢查點。
圖片來源：Chem. Sci.
對PD-i3和PD-i6進行了全面的生物物理評估，以評估它們與PD-1的結(jié)合以及它們對內(nèi)源性PD-1/PD-L1相互作用的阻斷作用。
圖片來源：Chem. Sci.
最后，核磁共振對其溶液結(jié)構(gòu)的解析證實了這種從頭設計方法。
圖片來源：Chem. Sci.
參考文獻：Target-templated de novo design of macrocyclic D-/L-peptides:discovery of drug-like inhibitors of PD-1
Chem. Sci.
DOI：10.1039/d1sc01031j
原文作者：Salvador Guardiola, * Monica Varese, Xavier Roig, Macarena Sánchez-Navarro, Jesús García and Ernest Giralt *
