（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先以四氫呋喃（1a）和吡唑（2a）的偶聯(lián)反應(yīng)為模型反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化（Table 1）。在 TBADT（2mol%）存在下，以TBHP為末端氧化劑，1a和 2a在紫外光下激發(fā)16小時。經(jīng)過一系列條件優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)3當(dāng)量的 TBHP 可以以極好的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物3。減少TBHP的用量導(dǎo)致收率降低，其他氧化劑無法得到更好的效果。對照實(shí)驗(yàn)表明，在不加入氧化劑時，無法發(fā)生RPC反應(yīng)，僅生成痕量目標(biāo)產(chǎn)物3；在沒有光和光催化劑的情況下沒有觀察到產(chǎn)物生成。最后，為了減少所需的反應(yīng)時間并擴(kuò)大反應(yīng)的應(yīng)用范圍，作者嘗試使用流動化學(xué)進(jìn)行反應(yīng)。最終，使用市售的光化學(xué)反應(yīng)器 Vapourtec UV-150，反應(yīng)能夠以81%的分離收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到最優(yōu)的反應(yīng)條件后，作者嘗試對反應(yīng)進(jìn)行底物擴(kuò)展（Scheme 2）。作者首先將1a與不同含氮雜環(huán)進(jìn)行反應(yīng)。含烷基和芳基的吡唑以中等到優(yōu)秀的收率（4-8，收率44-94% ）生成交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。此外，含吸電子取代基，如氯、溴、酯基的吡唑也可以發(fā)生反應(yīng)。硼酸酯在反應(yīng)條件下是耐受的，這為產(chǎn)物的進(jìn)一步衍生化提供了可能。隨后，作者將該方法擴(kuò)展至其他氮雜五元芳環(huán)，如咪唑、三氮唑和四氮唑，及各種氮雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)。此外，天然雜環(huán)黃嘌呤和嘌呤也能夠發(fā)生反應(yīng)。作者還成功對合成代謝類固醇康力龍進(jìn)行了功能化，以34%的收率獲得26。通過延長基準(zhǔn)反應(yīng)1a與2a的反應(yīng)時間，作者可以在10 mmol的規(guī)模下以80%的分離收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
作者隨后研究了氫給體的使用范圍。四氫吡喃和氧雜環(huán)庚烷均實(shí)現(xiàn)了有效的α-O碳?xì)涔倌芑?，以良好的收率生成了目?biāo)化合物27和28。此外，α-S和 α-N碳?xì)涔倌芑部梢园l(fā)生，其比α-O碳?xì)浠罨哂懈叩倪x擇性。非環(huán)體系，如乙醚和叔丁基甲醚也可以用作底物，分別以68%和33%的收率生成35和36。氫給體部分也同樣適用于天然產(chǎn)物和藥物分子，(-)-降龍涎香醚和乙?；砭识舅胤謩e以88%和40%收率實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。最后，硅基保護(hù)的二脫氧核糖在該反應(yīng)條件下也可以以令人滿意的收率生成產(chǎn)物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者提出來該反應(yīng)的可能機(jī)理（Scheme 3）。在吸收紫外光后，TBADT的激發(fā)態(tài)（W*）能夠通過攫氫將反應(yīng)底物中雜原子α位的碳?xì)滏I斷裂以生成親核的α-氧烷基自由基。該自由基被TBHP氧化以生成穩(wěn)定的氧鎓離子，其隨后被氮雜芳環(huán)親核試劑捕獲生成目標(biāo)產(chǎn)物。作者根據(jù)Stern-Volmer曲線計算了1a和2a的熒光淬滅速率，有趣的是，四氫呋喃和吡唑能夠以相當(dāng)?shù)乃俾蚀銣鏦*。然而，考慮到1a過量，作者認(rèn)為1a是真實(shí)的淬滅劑，并且作者通過自由基捕獲實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一想法（Scheme 3b）。隨后，作者通過添加甲醇或叔丁醇嘗試捕獲氧鎓離子中間體，相應(yīng)產(chǎn)物43和44都通過質(zhì)譜和核磁檢測到。該碳?xì)潆s芳基化方法無法擴(kuò)展到未活化的脂肪族碳?xì)滏I。作者推測，這可能是因?yàn)槲椿罨細(xì)滏I生成的自由基很難在該條件下被氧化為碳正離子。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)的Timothy No?l教授課題組發(fā)展了一種結(jié)合十鎢酸鹽和自由基-極性交叉反應(yīng)的方法以實(shí)現(xiàn)碳?xì)潆s芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)適用于多種芳雜環(huán)，兼容多種官能團(tuán)，并可以用于復(fù)雜天然產(chǎn)物和藥物分子的后期修飾。作者通過詳細(xì)的機(jī)理實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了反應(yīng)中間體。相信該反應(yīng)能為開發(fā)新型的HAT反應(yīng)提供良好借鑒。
