Tanja Gaich是有機合成大牛Phil S Baran的學(xué)生，目前在德國康斯坦茨大學(xué)任職。化合物Canataxpropellane是具有重要藥用價值的紫杉烷二萜家族分子。其中，紫杉醇是目前最常用的抗癌藥物之一。紫杉醇二萜Canataxpropellane在同屬化合物中結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，其分子骨架除了具有紫杉醇母核外，還帶有三個跨環(huán)的C-C鍵，導(dǎo)致整個分子形成了6個連續(xù)的季碳，其中4個位于環(huán)丁烷環(huán)上。從天然產(chǎn)物中分離canataxpropellane是非常低效的，因此對其進行全合成研究具有非常重要的意義。Tanja Gaich團隊報道了(-)-canataxpropellane的全合成：從以報道可行的化合物為原料出發(fā)，通過總共26步反應(yīng)可以0.5%的總收率完成整個分子的全合成（如果以商業(yè)原料開始合成，也只需要通過29個合成步驟）。該成果發(fā)表在Scicence上（DIO：10.1126@science.aay9173 ）。
據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界前后有超過50個頂尖研究團隊先后對紫杉醇全合成進行研究。1994年，K. C. Nicolaou教授帶領(lǐng)課題組做博后的楊震等人，在世界首次完成了紫杉醇的全合成（結(jié)果發(fā)表于：Nature, 1994, 367, 630-634）。2007年從加拿大紫杉中分離獲得的(–)-canataxpropellane (2) 可能是結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的紫杉烷。首先，作者對化合物(–)-canataxpropellane (2) 對結(jié)構(gòu)進行分析：1）骨架中包含兩個螺槳烷結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)式I中藍色部分[3.3.2]十碳螺槳烷、結(jié)構(gòu)式II中綠色部分[4.4.2]十二碳螺槳烷）。2）化合物中有12個連續(xù)的手性中心（結(jié)構(gòu)式III中紅色點所示位置）3）整個分子結(jié)構(gòu)中還有6個季碳，并且分子母核中的環(huán)丁烷4個碳和C8是5個連續(xù)的手性季碳（結(jié)構(gòu)式IV中紫色點所示）
4）分子中，除了C6和C14位點外，還有8個新戊基位點（結(jié)構(gòu)式IV中黃色點所示）
5）除了上述特點，整個(–)-canataxpropellane (2) 還具有高度的官能團化、高的氧化態(tài)等特點綜上所述，(–)-canataxpropellane (2) 分子具有非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特征，無論是骨架的復(fù)雜程度、立體中心密集程度、官能團化和氧化態(tài)特點。這些結(jié)構(gòu)特征使得該分子的合成非常具有挑戰(zhàn)性。
作者對(–)-canataxpropellane (2) 分子結(jié)構(gòu)進行詳細解析后，隨即開始展開逆合成分析工作：1）(–)-canataxpropellane (2) A環(huán)中的C9-C10鍵，可以通過二醛化合物3經(jīng)過pinacol偶聯(lián)反應(yīng)進行制備；2）醛3可以通過中間體4進行轉(zhuǎn)化得到：分子中B環(huán)C5位進行不對稱選擇性羥基化構(gòu)建官能團化，再經(jīng)過甲基化構(gòu)建C8位季碳中心；3）化合物4則是由前體5通過烷烯-芳烯-鄰位環(huán)加成反應(yīng)，構(gòu)建出所需分子骨架；4）前體5可通過已報道的化合物6和7經(jīng)過分子間的Diels–Alder[4+2]環(huán)加成反應(yīng)合成。通過作者這樣的逆合成解析，相信大家對整個分子對全合成也有信心了，那么，接下來，我們看看作者怎么完成二萜紫杉烷醇(–)-canataxpropellane (2)的全合成。
作者以化合物8為起始物，在低溫下（-78 oC）依次經(jīng)過六甲基二硅基氨基鈉（NaHMDS）和TBSCl處理，得到TBS保護的中間體異苯并呋喃6，不經(jīng)分離操作，加入烯酮片段7原位發(fā)生分子間Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)，以收率71%，endo/exo = 100:1的高選擇性合成化合物5。5-(endo)為期望產(chǎn)物，該化合物的結(jié)構(gòu)使得分子內(nèi)的苯環(huán)與環(huán)內(nèi)烯烴靠近，有利與促進分子內(nèi)環(huán)化的進行。
化合物5在254 nm光照作用下，經(jīng)過三次環(huán)化，以73%的收率構(gòu)建具有環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)的半縮醛4，經(jīng)TBAF處理發(fā)生逆Aldol反應(yīng)，得到酮內(nèi)酯化合物9，緊接著在Ca(BH4)2處理發(fā)生分子內(nèi)酯交換（10），再用甲氧基二氯甲烷（MOMC1）保護游離羥基，三步反應(yīng)收率70%獲得酯化物11。
氫化鋰鋁（LiAlH4）還原酯11得到的雙羥基化合物，再經(jīng)過Swern氧化反應(yīng)，得到酮醛12，隨后實用叔丁醇鉀處理，經(jīng)歷分子內(nèi)的Aldol反應(yīng)，順利得制備得到單一構(gòu)型的非對應(yīng)異構(gòu)體醇13，三步反應(yīng)總收率53%。
醇13結(jié)構(gòu)上環(huán)己二烯endo面空間位阻大，被屏蔽保護，其exo面則易于進行反應(yīng)。作者通過光照[4+2]氧化環(huán)加成反應(yīng)，選擇性地構(gòu)建得到單一立體構(gòu)型的過氧化物14。隨后經(jīng)過條件篩選，發(fā)現(xiàn)實用BHT進行還原，可以兩步收率71%得到二醇15。
二醇15通過IBX氧化，再用Me4NBH(OAc)3處理，結(jié)果以51%收率得到烯酮化合物17。
二醇17使用對甲苯磺酸（PTSA）催化與苯甲醛二甲縮醛保護雙羥基，再通過選擇性1,4-還原，兩步收率95%制備得到酮19。KHMDS拔去質(zhì)子后，使用Comin試劑（A）處理，得到烯基三氟甲磺酸酯中間體，隨后通過Pd催化插羰反應(yīng)，兩步收率77%制備得到α,β-不飽和酯20。 化合物20使用Mg在甲醇中處理后，再經(jīng)六甲基二硅基氨基鉀（KHMDS）和18-冠-6處理，以克級規(guī)模制備得到還原甲基化的酯21，兩步反應(yīng)總收率達到83%。接著使用鋰鋁氫（LiAlH4）還原酯，再用TBAF處理脫去TBS保護基，得到二伯醇22。
作者隨后依次通過Swern氧化將二伯醇22轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二醛，然后使用TiCl4輔助的pinacol偶聯(lián)專一地制備得反式二醇23（兩步收率55%）。23經(jīng)過單晶衍射進行了結(jié)構(gòu)確證。
接下來，DMAP催化下對反式二醇23進行乙?；⑼ㄟ^試劑BrB(catechol)脫除MOM基團，兩步收率67%制備得到醇24
