第一作者：李彥霖
通訊作者：夏紀(jì)寶
通訊單位：中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所
論文DOI：10.1021/jacs.1c03527
文獻(xiàn)主旨 此次研究將醛和甲基炔作為底物，在可見光-鈷氧化還原雙催化條件下，生成E式烯丙醇類產(chǎn)物，如圖1所示。該還原偶聯(lián)反應(yīng)反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的區(qū)域選擇性（超過40例表現(xiàn)為>95:5），立體選擇性（>95:5E/Z），對(duì)映選擇性（超過35例表現(xiàn)為92- 99% ee）。此外，溫和的反應(yīng)條件，適用于較多底物，官能團(tuán)相容性較好等優(yōu)點(diǎn)，都使得炔醛還原偶聯(lián)反應(yīng)有很大的改進(jìn)。 研究背景 近年來，以1,3-二炔、1,3-烯炔或炔烴為底物，H2 、Et3B、硅烷或醇為還原劑，Rh或Ni為催化劑制備烯丙醇類的方法已經(jīng)取得了重大進(jìn)展。但用簡(jiǎn)單的不對(duì)稱炔烴獲得高區(qū)域選擇性和高對(duì)映選擇性仍然具有很大的挑戰(zhàn)。因此，本項(xiàng)研究所關(guān)注的開發(fā)一種新型高效的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性炔烴-醛還原偶聯(lián)催化體系是非常必要的。該反應(yīng)可避免使用鹵代乙烯或乙烯類有機(jī)金屬試劑，而產(chǎn)物烯丙醇是有機(jī)合成中用途最廣的合成物之一，也是許多藥物的關(guān)鍵手性骨架。 研究過程 作者提出可見光/鈷協(xié)同催化的炔-醛不對(duì)稱還原偶聯(lián)反應(yīng)可能存在兩條反應(yīng)路徑，如圖1所示。Path a：在光氧化還原條件下，用Hantzsch酯 (HE) 氧化低價(jià)金屬鈷催化劑，生成金屬氫化物物種，然后，炔烴的氫金屬化生成烯基金屬中間體，醛與烯基金屬中間體選擇性加成，得到產(chǎn)物。Path b：金屬介導(dǎo)的炔烴和醛的氧化環(huán)化，形成一個(gè)五元金屬環(huán)。 圖1: 可見光/鈷協(xié)同催化的炔-醛不對(duì)稱還原偶聯(lián)反應(yīng) 他們首先研究了苯甲醛 (1) 和1-苯基-1-丙炔 (2) 在可見光氧化還原金屬雙催化作用下的還原偶聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)使用鎳作為催化劑時(shí)，和各種配體，都沒有觀察到產(chǎn)物，如圖2中條目1所示。 圖2: 苯甲醛 (1) 和1-苯基-1-丙炔 (2) 在可見光氧化還原金屬雙催化作用下的還原偶聯(lián)反應(yīng)結(jié)果（鎳/鈷作為催化劑，與多種配體） 接著如圖2中條目2所示，以CoBr2為催化劑，DPPP為配體，4CzIPN為有機(jī)光催化劑，Hantzsch酯 (HE) （3）為還原劑，反應(yīng)生成了產(chǎn)率為93%的烯丙醇（4）。然后，采用了各種手性雙膦配體，實(shí)現(xiàn)了對(duì)映選擇性，如圖2中條目 5-9 所示，可以看出非常高度的對(duì)映體過量，但產(chǎn)率較低。圖2證明了制備產(chǎn)物（4）必須具備CoBr2、配體、光催化劑、Hantzsch酯和可見光，缺一不可。 在最佳反應(yīng)條件下，考察了上述還原偶聯(lián)反應(yīng)的通用性。首先研究了炔的范圍，采用不對(duì)稱芳基取代內(nèi)炔進(jìn)行反應(yīng)，獲得了優(yōu)異的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性，但產(chǎn)率不高，產(chǎn)物見圖3中的5-13。從產(chǎn)物5-13的數(shù)據(jù)中可以看出，電子性質(zhì)對(duì)對(duì)映選擇性的影響很小，供電子基 (Me，OMe)、吸電子基 (CF3) 和芳基環(huán)上的鹵化物(F, Cl) 取代基具有良好的耐受性。又以內(nèi)二烷基炔為底物，獲得烯丙醇產(chǎn)物，詳見圖3中的產(chǎn)物14-19，產(chǎn)率較高，且達(dá)到96-99%ee。 圖3: 采用不對(duì)稱芳基取代內(nèi)炔進(jìn)行反應(yīng)，獲得產(chǎn)物5-13；以內(nèi)二烷基炔為底物，獲得產(chǎn)物14-19。（百分?jǐn)?shù)分別為產(chǎn)率，ee） 接下來，探討了醛類偶聯(lián)劑的適用范圍。研究發(fā)現(xiàn)，各種芳香醛是有效的偶聯(lián)組分，具有較高的產(chǎn)率，高區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性 (詳見圖4中的產(chǎn)物20-37，>95:5 rr, 92-99% ee)。此外，與烷基醛(包括長(zhǎng)鏈癸醛、異丁醛和天然香茅醛)的偶聯(lián)也能生成產(chǎn)物(詳見圖4中的產(chǎn)物38-42)，具有高區(qū)域選擇性 (>95:5 rr)，93:7->95:5 E/Z，較高的對(duì)映選擇性 (82-87% ee)。 圖4: 采用不同芳香醛進(jìn)行反應(yīng)，獲得產(chǎn)物20-37；與烷基醛(包括長(zhǎng)鏈癸醛、異丁醛和天然香茅醛)反應(yīng)，獲得產(chǎn)物38-42。（百分?jǐn)?shù)分別為產(chǎn)率，ee） 反應(yīng)機(jī)理 首先，自由基捕獲研究表明，添加2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧(TEMPO)作為自由基清除劑抑制反應(yīng)，而乙烯-1,1-二?；降募尤氩⒉灰种品磻?yīng)。考慮到TEMPO可能不僅僅是自由基清除劑，還可能通過其他途徑抑制反應(yīng)，該反應(yīng)可能不涉及自由基中間體的形成。在篩選反應(yīng)條件時(shí)檢測(cè)了微量苯甲醇和炔半氫化產(chǎn)物。結(jié)果表明，該反應(yīng)在一定程度上可能產(chǎn)生鈷氫化物。未檢測(cè)到以（49）為偶聯(lián)組分的還原偶聯(lián)產(chǎn)物，排除了炔作為丙烯前體參與反應(yīng)的可能。分別在D2O，氘化HE d1-3，d2-3，d3-3，d8-THF，氘化炔烴底物d3-2下進(jìn)行氘?dāng)_流實(shí)驗(yàn)，詳見圖5中的E-J。結(jié)果表明，在HE的1位和4位，氫實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，生成了產(chǎn)物的烯基氫，反應(yīng)中可能存在一個(gè)中間質(zhì)子。 圖5-A：自由基捕獲研究 B：苯甲醇和炔半氫化產(chǎn)物檢測(cè) C：在相同的催化體系、不含醛的情況下，炔烴（47）實(shí)現(xiàn)半氫化 D：以 49 為偶聯(lián)組分反應(yīng) E-J：分別在D2O，氘化HE d1-3，d2-3，d3-3，d8-THF，氘化炔烴底物d3-2下進(jìn)行氘?dāng)_流實(shí)驗(yàn) 圖6為該文獻(xiàn)所提出的反應(yīng)機(jī)理，Path A：將炔與醛在Co(I)中心的軸向Re面配位，然后進(jìn)行氧化環(huán)化反應(yīng)，得到氧鈷鈷酞環(huán)戊烯中間體INT1。Path B：在光氧化還原條件下，通過HE?+質(zhì)子還原氧化Co(I)物種，使得炔與鈷(III)氫化物氫金屬化，從而使得醛與烯基鈷物種實(shí)現(xiàn)加成。 圖6: 反應(yīng)機(jī)理 全文總結(jié) 該課題組提出了首個(gè)協(xié)同可見光光氧化還原鈷催化的高區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性的炔烴和醛對(duì)手性烯丙醇在溫和條件下的還原偶聯(lián)，以不對(duì)稱內(nèi)二烷基炔烴作為底物獲得了優(yōu)異的區(qū)域選擇性。 作者簡(jiǎn)介 夏紀(jì)寶課題組主要研究方向?yàn)榫啻呋⒉粚?duì)稱催化、過渡金屬催化，其中對(duì)過渡金屬催化方向主要研究的是新型催化羰基偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展及其在生物活性小分子合成中的應(yīng)用。該文獻(xiàn)近期發(fā)表在JACS上，第一作者為中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所2018級(jí)博士研究生李彥霖，二作為該課題組博士研究生張士啟。該項(xiàng)研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金 (21772208，21702212, 21633013)，江蘇省自然科學(xué)基金 (BK20201183)，中國(guó)科學(xué)院前沿科學(xué)研究所 (QYZDJSSW-SLH051) 的經(jīng)費(fèi)資助。 聲明：此文僅代表推文作者個(gè)人對(duì)文獻(xiàn)的理解，如有不科學(xué)之處，還請(qǐng)各位指正！ 點(diǎn)擊查看原文 https://doi.org/10.1021/jacs.1c03527
