手性對(duì)于藥物分子的生物活性往往具有極大的影響。因此，發(fā)展新的合成方法實(shí)現(xiàn)同時(shí)具有多個(gè)手性元素的片段的全部立體異構(gòu)體的獲取，是一個(gè)具有重要科學(xué)研究?jī)r(jià)值和較高挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。雙催化體系的協(xié)同控制策略已被證明是一種簡(jiǎn)單有效的解決思路。一方面，目前已報(bào)道的利用協(xié)同控制策略來進(jìn)行化合物的立體發(fā)散性合成，從而實(shí)現(xiàn)其所有的立體異構(gòu)體的構(gòu)建，都是集中于含多點(diǎn)手性中心的結(jié)構(gòu)；而對(duì)于含有其它手性類型的骨架的立體發(fā)散性合成尚未有探索，相關(guān)的合成應(yīng)用亦未見報(bào)道。另一方面，聯(lián)烯是一類具有1,2-累積烯烴結(jié)構(gòu)的化合物，在有機(jī)合成、藥物化學(xué)和材料化學(xué)等方面的應(yīng)用都非常廣泛。因此，發(fā)展簡(jiǎn)單高效的合成軸手性聯(lián)烯的方法是化學(xué)家們一直所追求的目標(biāo)。此外，全取代的含氟手性中心的構(gòu)建在新藥開發(fā)或生物活性分子的制備及評(píng)價(jià)中占有重要地位，但其構(gòu)建往往是一類非常具有挑戰(zhàn)性的難點(diǎn)。因此，發(fā)展高效的不對(duì)稱催化的方法來構(gòu)建叔氟手性中心，也是亟待解決的科學(xué)問題。
中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所何智濤課題組致力于新穎的有機(jī)合成方法的發(fā)展、生物活性分子的高效合成及新藥開發(fā)等領(lǐng)域。近日，何智濤課題組在該領(lǐng)域取得了突破性的進(jìn)展，在J. Am. Chem. Soc.上在線發(fā)表了題為“Stereodivergent Synthesis of Tertiary Fluoride-Tethered Allenes via Copper and Palladium Dual Catalysis”的研究論文（DOI: 10.1021/jacs.1c03157）（圖1）。該工作突破了傳統(tǒng)局限于含多點(diǎn)手性中心的片段的立體發(fā)散性合成思路，通過利用Cu/Pd雙金屬協(xié)同催化共軛烯炔的非對(duì)映選擇性的氫官能團(tuán)化策略，實(shí)現(xiàn)了一系列兼具點(diǎn)手性和軸手性片段的立體發(fā)散性合成，可以獲得該聯(lián)烯產(chǎn)物的所有的四個(gè)立體異構(gòu)體。基于立體發(fā)散性合成思路，課題組更進(jìn)一步再次將聯(lián)烯產(chǎn)物轉(zhuǎn)化，得到了所有的四個(gè)氟代氫化呋喃環(huán)骨架，驗(yàn)證了該合成方法的可能應(yīng)用價(jià)值。
圖1. 合成策略設(shè)計(jì)及反應(yīng)轉(zhuǎn)化應(yīng)用
(來源：J. Am. Chem. Soc)
何智濤研究員及其課題組簡(jiǎn)介 何智濤，中科院上海有機(jī)所天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員、課題組長(zhǎng)；2010年本科畢業(yè)于華中科技大學(xué)藥學(xué)院；2015年博士畢業(yè)于中科院上海有機(jī)所，師從林國強(qiáng)院士；2016年1月至2019年11月于加州大學(xué)伯克利分校（UC Berkeley）化學(xué)系John F. Hartwig教授課題組進(jìn)行博士后研究；2019年12月返回上海有機(jī)所，加入天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)研究室；以第一或通訊作者身份在Nat. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、CCS Chem.等發(fā)表20多篇研究性論文；課題組主要致力于新穎合成方法的建立、天然產(chǎn)物或藥物分子的高效合成、新藥研發(fā)等領(lǐng)域。
前沿科研成果 協(xié)同催化的手性聯(lián)烯的立體發(fā)散性合成新進(jìn)展 聯(lián)烯結(jié)構(gòu)在有機(jī)合成、藥物化學(xué)和材料化學(xué)等方面都有著非常廣泛的應(yīng)用。合成含有一個(gè)點(diǎn)手性和軸手性的片段的方法已有諸多報(bào)道，但如何實(shí)現(xiàn)這類片段的立體發(fā)散性合成仍是尚未解決的難題。何智濤團(tuán)隊(duì)以α-氟代酯和共軛烯炔作為原料，通過手性銅催化劑來選擇性地控制親核試劑α-氟代酯的立體構(gòu)型。同時(shí)利用鈀催化共軛烯炔的不對(duì)稱氫金屬化獲得親電性烯丙基鈀物種，緊接著發(fā)生二者的立體選擇性偶聯(lián)，從而合成同時(shí)具備中心手性和軸手性的骨架片段。該方法可以在溫和的條件下構(gòu)建出一系列含有三級(jí)氟立體中心的手性聯(lián)烯骨架，對(duì)映選擇性一般都高達(dá)99%以上（圖2）。 圖2. 底物拓展 (來源：J. Am. Chem. Soc) 隨后，課題組對(duì)反應(yīng)的立體發(fā)散性合成策略進(jìn)行了驗(yàn)證。通過簡(jiǎn)單地改變兩種催化體系中手性配體的絕對(duì)構(gòu)型，可方便地制備出產(chǎn)物的所有4個(gè)立體異構(gòu)體，均能獲得優(yōu)異的產(chǎn)率和選擇性（圖3）。 圖3. 立體發(fā)散性合成的探索 （來源：J. Am. Chem. Soc） 該課題組發(fā)現(xiàn)，如果延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間會(huì)使產(chǎn)物的非對(duì)映選擇性降低。對(duì)產(chǎn)物3g進(jìn)行的動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)率在27小時(shí)達(dá)到最高為95%，然后一直保持穩(wěn)定不變。產(chǎn)物的對(duì)映選擇性也一直保持在>99%。而其非對(duì)映選擇性在反應(yīng)3 h為94% de，但是在83 h時(shí)降為72% de（圖4）。課題組推測(cè)：可能是反應(yīng)經(jīng)歷了鈀氫催化劑對(duì)產(chǎn)物中的聯(lián)烯片段進(jìn)行再次的遷移插入與β-H消除的過程，從而導(dǎo)致了聯(lián)烯片段的差向異構(gòu)化。 圖4. 反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的研究 （來源：J. Am. Chem. Soc） 此外，利用“軸到點(diǎn)的手性轉(zhuǎn)移”策略，上述反應(yīng)產(chǎn)物能夠方便地轉(zhuǎn)化得到氟代的氫化呋喃環(huán)片段，而其也存于很多的生物活性分子的骨架結(jié)構(gòu)中，比如抗HCV病毒藥物索非布韋。特別是，該課題組可以從四個(gè)手性聯(lián)烯產(chǎn)物出發(fā)，方便地構(gòu)建出所有對(duì)應(yīng)的四個(gè)氟代氫化呋喃環(huán)骨架，從而實(shí)現(xiàn)立體發(fā)散性的“軸到點(diǎn)的手性轉(zhuǎn)移”，體現(xiàn)出該方法的應(yīng)用潛力（圖5）。 圖5. 反應(yīng)的轉(zhuǎn)化 （來源：J. Am. Chem. Soc） 總之，何智濤課題組基于立體發(fā)散性合成思路，利用協(xié)同催化策略，可以實(shí)現(xiàn)兼具點(diǎn)和軸手性片段的高效制備。該方法突破了已報(bào)道的局限于多點(diǎn)手性片段的立體發(fā)散性合成模式，展示了更多手性類型參與的立體發(fā)散性合成的可能性。進(jìn)一步的合成轉(zhuǎn)化制備出不同的氟代氫化呋喃環(huán)骨架，也突出了該合成方法的應(yīng)用潛力。 上述工作主要由楊少倩和王逸凡完成。該研究得到了林國強(qiáng)院士課題組的大力支持。感謝國家自然科學(xué)基金委、上海市科委、中科院、上海有機(jī)所及天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。 
