α-鹵素取代的烷基硼是一類兩性化合物，其具有潛在的合成應(yīng)用，是一些藥物（如Bortezomib和Ixazomib）的關(guān)鍵藥效團(tuán)。以往合成α-鹵素取代的烷基硼化合物有以下途徑：1. Matteson 鹵化反應(yīng)（圖1a），該方法是利用二鹵金屬試劑（如LiHCl2）與烷基硼形成硼負(fù)中間體，發(fā)生烷基遷移后，得到α-鹵代的烷基硼，此方法被廣泛應(yīng)用，但也由于其反應(yīng)條件的苛刻被限制了應(yīng)用：需要低溫，并且鋰試劑堿性強(qiáng)，所以官能團(tuán)范圍有所局限。2. 銠催化的1-鹵代-1烯烴的區(qū)域選擇性氫硼化為α-鹵代烷基硼提供了另一條有價(jià)值的途徑（圖1b）。3. 烯基硼酸酯的加氫鋯化反應(yīng)，再用親電鹵素試劑處理也可用于合成α-鹵素取代的烷基硼化物（圖1c）。
圖1
然而，想要直接從烷基硼α位發(fā)生C-H鍵活化合成C-X鍵是比較困難的，至今只實(shí)現(xiàn)了光催化二級(jí)烷基硼化物的溴化反應(yīng)（圖1d）。鹵代硼酸酯中C-X鍵的轉(zhuǎn)化通常是通過(guò)形成中間體硼酸酯配合物，然后通過(guò)協(xié)同的1,2-金屬鹽重排實(shí)現(xiàn)，較少是通過(guò)親核取代直接發(fā)生的。此外，親核試劑通常限于有機(jī)金屬試劑，醇鹽，硫化物和酰胺離子。亞磷酸酯，亞磺酸鹽或氰基作為親核試劑的使用還未被報(bào)道（圖1e）。由于磷?；?，亞磺酰基和氰基的吸電性，所形成的α-官能化的烷基烷基硼酸酯是熱力學(xué)不穩(wěn)定的，它們易發(fā)生原位脫硼副反應(yīng)。
為克服這些應(yīng)用的局限，中山大學(xué)王洪根教授課題組報(bào)道了亞氨基二乙?；∕IDA）硼酸酯的光化學(xué)芐基C(sp3)-H鹵化（F，Cl和Br）。除此之外，MIDA硼酸酯還可以和各類雜原子親核試劑直接進(jìn)行親核取代反應(yīng)，可以通過(guò)一鍋法合成結(jié)構(gòu)有趣的有機(jī)硼化物（圖2）。
圖2
作者找到了實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的兩種途徑（圖3），最終作者確定選用13W緊湊型熒光燈在室溫下簡(jiǎn)單地照射1a和NBS（1.1當(dāng)量）在乙腈中的混合物，可獲得89％的更高產(chǎn)率，從而提供了更綠色的光化學(xué)產(chǎn)品路線到目標(biāo)分子。此外，該反應(yīng)在黑暗條件下沒(méi)有發(fā)生。
圖3
然后作者探索了底物的普適性（圖4）。首先探索了各類芳環(huán)的結(jié)構(gòu)：無(wú)論芳基環(huán)上取代基的電子性質(zhì)如何，各種各樣的取代的芐基MIDA硼酸酯反應(yīng)效果良好，許多有價(jià)值的和常見的官能團(tuán)可以很好地耐受。例如鹵化物（2c，2d，2e，2i，2j，2k），酯（2f）和氰基（2h），從而以通常良好的產(chǎn)率提供了相應(yīng)的產(chǎn)物。當(dāng)芳環(huán)鄰位有取代基時(shí)反應(yīng)效果仍然不受影響（2i，2j）。三級(jí)碳芐基MIDA硼酸酯也很適用（2l）。伯烷基MIDA-硼酸酯在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下（2m）沒(méi)有反應(yīng)，而仲烷基MIDA-硼酸酯確實(shí)提供了溴化產(chǎn)物（2n），但收率低。此外，值得注意的是MIDA硼酸烯丙酯的溴化反應(yīng)得到烯烴轉(zhuǎn)移產(chǎn)物2o。
圖4
接著，作者發(fā)展了更具挑戰(zhàn)性的氯化和氟化反應(yīng)（圖5）。當(dāng)使用類似的光化學(xué)方法，1b與NCS反應(yīng)得到了α-氯化芐基MIDA硼酸酯3b，但收率低。為了提高產(chǎn)率，選擇了酮9-芴酮作為光催化劑。在反應(yīng)中使用5mol％的9-芴酮顯著地將產(chǎn)率提高到89％。因此，在修改后的方案下，將幾種代表性的MIDA硼酸芐基酯進(jìn)行氯化，可以合理的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。同樣，在酮光催化劑的輔助下，通過(guò)使用1-氯甲基-4氟-1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙四氟硼酸酯（Selectfluor）作為氟源（4a），對(duì)MIDA硼酸芐酯進(jìn)行芐基氟化也可以很好地進(jìn)行該反應(yīng)。
圖5
C-Br鍵對(duì)親核取代的高反應(yīng)性為建立其他化學(xué)鍵提供了寶貴的機(jī)會(huì)。此外，反應(yīng)條件的簡(jiǎn)單性和高效的溴化步驟率使得作者嘗試將這兩步反應(yīng)合二為一（圖6）：第一步完成后，將溶劑MeCN抽干，并引入相應(yīng)的親核試劑，堿和溶劑。最終，通過(guò)兩步操作過(guò)程，可以高效率整體構(gòu)建一系列C-N，C-O，C-S，C-P，C-I和C-C鍵。其中硼原子α被吸電子基團(tuán)取代：氰化（5ba），磷酸化（5aj）和亞磺?；?ah）產(chǎn)物也得到了有效形成。2a與烯烴的銅催化的自由基取代反應(yīng)也是可行的，以高收率提供了烯丙基硼化合物5ak。
圖6
最后作者進(jìn)行了機(jī)理探究（圖7）。眾所周知，碳原子團(tuán)可以被相鄰的sp2-B原子穩(wěn)定。當(dāng)將sp2-B原子替換為sp3-B時(shí)，這種穩(wěn)定作用受到了損害。因此，為了證明芐基位置的B（MIDA）部分對(duì)C自由基的是否有作用，值得進(jìn)一步研究。在芐基MIDA硼酸酯1b與其母體結(jié)構(gòu)6之間進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)在B（MIDA）取代后，盡管B（MIDA）部分可能對(duì)芐基位點(diǎn)具有空間位阻，但其反應(yīng)性仍然更高。即B（MIDA）使得芐位的C-H鍵被削弱，從而提供更高的反應(yīng)速率。作者還進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)研究：與甲苯衍生物相比（KIE = 3.3），MIDA硼酸芐酯的KIE值為2.1。這與用于MIDA硼酸芐酯的C-H鍵更易被活化，阻礙更。綜上所述，涉及B（MIDA）對(duì)自由基取代反應(yīng)的激活作用。
圖7
總結(jié)：本文報(bào)道了芐基MIDA硼酸酯的光化學(xué)自由基C-H取代反應(yīng)成功高效地合成了-F，-Cl和-Br烷基MIDA硼酸酯。其中，溴化產(chǎn)物可作為有用的合成中間體，實(shí)現(xiàn)芐基MIDA硼酸酯多種類型的官能化。B（MIDA）部分還成功地將亞磷酸酯，亞磺酸酯和氰基用作C-Br鍵取代反應(yīng)的親核試劑，從而擴(kuò)大了α-取代的烷基硼的應(yīng)用范圍。
文章鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202011872
