氨基是一類非常重要的官能團(tuán)，廣泛存在于許多藥物分子中。雖然極其重要，但是能夠高效合成胺類結(jié)構(gòu)的反應(yīng)卻極其有限。發(fā)展條件溫和、高效的新方法仍然是一個(gè)非常重要的研究課題。在有機(jī)化學(xué)中，Mannich反應(yīng)能夠用來合成b位含有氨基的羰基化合物，該反應(yīng)需要一個(gè)不能進(jìn)行烯醇化的醛與二級(jí)胺反應(yīng)先生成亞胺，隨后另外一分子能夠進(jìn)行烯醇化的羰基化合物對(duì)亞胺進(jìn)行親核加成。該反應(yīng)的關(guān)鍵點(diǎn)是與二級(jí)胺反應(yīng)的醛不能具有α氫，否則生成的中間體會(huì)是烯胺而并非亞胺。由于烯胺并不具有親電性，所以不能進(jìn)行隨后的反應(yīng)（圖一，a），這個(gè)因素大大限制了Mannich反應(yīng)的使用范圍。在此背景下，上海交通大學(xué)孫占奎課題組報(bào)道了一種通過自由基中間體實(shí)現(xiàn)含α氫的醛參與的Mannich反應(yīng)。該工作近期以“Three-component radical homo Mannich reaction”為題發(fā)表在Nat. Commun. 上（DOI: 10.1038/s41467-021-21303-3）。
圖一：該工作的研究背景。
（圖片來源：Nat. Commun.）
作者的核心思路來源于缺電子自由基對(duì)富電子烯胺的加成反應(yīng)。作者設(shè)想，既然具有α氫的醛可以與二級(jí)胺生成烯胺，而烯胺是富電子烯烴，那么當(dāng)把另外一分子羰基化合物轉(zhuǎn)化為α羰基自由基時(shí)，該缺電子的α羰基自由基就會(huì)與富電子的烯胺雙鍵進(jìn)行加成反應(yīng)，從而形成新的碳碳鍵（圖一，b）。所以，接下來的關(guān)鍵就是如何實(shí)現(xiàn)α羰基自由基的生成。作者提出了一個(gè)利用羰基硫化物作為a羰基自由基前體的策略（圖一，c）。通過光照，叔丁基過氧化物可以均裂產(chǎn)生叔丁氧基自由基。叔丁氧基自由基活性極高，可以與硫醇反應(yīng)產(chǎn)生硫自由基。隨后，硫自由基會(huì)被三苯基磷捕捉。由于硫磷雙鍵鍵能極高，硫自由基會(huì)與三苯基磷進(jìn)行反應(yīng)生成三苯基硫磷和α羰基自由基。隨后該α羰基自由基與原位生成的亞胺進(jìn)行自由基加成生成目標(biāo)碳碳單鍵。加成的自由基中間體會(huì)與另外一分子硫醇化合物進(jìn)行氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，生成最終目標(biāo)產(chǎn)物和硫自由基，同時(shí)該硫自由基可以參與下一個(gè)鏈反應(yīng)。
在確定了研究思路后，作者隨后開始了反應(yīng)條件的優(yōu)化（圖二，a）。經(jīng)過一系列條件的摸索，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用底物1、2、3為模板底物，二氯甲烷為溶劑，在分子篩存在及可見光照射下，10小時(shí)后目標(biāo)產(chǎn)物4的收率為91%。對(duì)照反應(yīng)表明，過氧化物、三苯基磷及可見光照射三者都必須同時(shí)具備。在確定了最優(yōu)條件后，作者首先進(jìn)行了二級(jí)胺底物范圍的研究（圖二，b和c）。結(jié)果表明，不同的二級(jí)胺都能兼容該反應(yīng)。二級(jí)胺可以包含不同的官能團(tuán)，同時(shí)也可以為鏈狀或者環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具有一定的普適性。在確定了二級(jí)胺的底物范圍后，作者把目光轉(zhuǎn)向了醛和硫醇底物范圍的研究。概括來說，各種各樣的醛都能被兼容（圖三，a）；對(duì)于硫醇的底物范圍，羰基化合物可以為酯、酰胺及酮，但是當(dāng)α位為三級(jí)碳原子時(shí)，反應(yīng)似乎不能兼容（圖三，b）。總的來說，該反應(yīng)能兼容常見的官能團(tuán)及雜原子，顯示了該反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值，這對(duì)傳統(tǒng)Mannich反應(yīng)是一個(gè)非常重要的補(bǔ)充。
圖二：二級(jí)胺的底物范圍。
（圖片來源：Nat. Commun.）
圖三：醛基硫醇的底物范圍。
（圖片來源：Nat. Commun.）
在研究了反應(yīng)的底物范圍后，作者進(jìn)一步摸索了反應(yīng)的合成應(yīng)用價(jià)值。作者首先用該方法對(duì)于復(fù)雜藥物分子進(jìn)行了后期衍生化（圖四，a）；隨后，他們又用該方法合成了藥物分子haloperidol的類似物，顯示了該方法在藥物化學(xué)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用價(jià)值（圖四，b）；最后，他們進(jìn)行了放大規(guī)模實(shí)驗(yàn)：在15 mmol量級(jí)基礎(chǔ)上，目標(biāo)反應(yīng)產(chǎn)物的收率為86%（圖四，c）。
圖四：合成應(yīng)用。
（圖片來源：Nat. Commun.）
為了進(jìn)一步研究反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了以下的機(jī)理初步探索。首先，作者合成了烯胺化合物，用該化合物與硫醇在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，結(jié)果以88%的收率得到了加成產(chǎn)物。該對(duì)照實(shí)驗(yàn)支持了三組分反應(yīng)中醛和二級(jí)胺原位生成烯胺的機(jī)理假設(shè)（圖五，a）。隨后，作者進(jìn)行了氘代實(shí)驗(yàn)：通過向反應(yīng)中添加重水，反應(yīng)產(chǎn)物中被引入了90%的D原子。由于硫醇中的活性氫可以與重水進(jìn)行快速的質(zhì)子交換，所以該實(shí)驗(yàn)也就支持了反應(yīng)生成的自由基中間體與硫醇的氫原子進(jìn)行氫轉(zhuǎn)移參與鏈增長的假設(shè)（圖五，b）。
圖五：反應(yīng)機(jī)理研究。
（圖片來源：Nat. Commun.）
總結(jié)：
在這篇文章中，作者報(bào)道了一個(gè)三組分合成三級(jí)胺的自由基加成反應(yīng)。該反應(yīng)利用常見的二級(jí)胺、醛和α羰基硫醇為原料，通過三苯基膦作為拔硫添加劑實(shí)現(xiàn)了三級(jí)胺的生成。該反應(yīng)條件溫和，底物官能團(tuán)兼容性好，對(duì)經(jīng)典Mannich反應(yīng)是一個(gè)非常重要的補(bǔ)充?？紤]到這些優(yōu)點(diǎn)，可以預(yù)見，該反應(yīng)在三級(jí)胺合成領(lǐng)域?qū)?huì)取得廣泛應(yīng)用。
