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三氟甲硫基（CF₃S）具有較強的吸電子性及親脂性，在分子中引入三氟甲硫基往往會取得一些有益的結果，含三氟甲硫基化合物在藥物、農(nóng)藥以及材料等領域應用廣闊。三氟甲硫基化反應是繼三氟甲基化反應后的又一重要研究課題，從逆合成分析的角度看，合成三氟甲硫基化合物的方法主要有三類：鹵素交換法、硫三氟甲基化法和三氟甲硫基化，鹵素交換和硫三氟甲基化都是間接的方法。

間接法

鹵素交換法即先合成三鹵甲硫化合物，再進行氟鹵交換反應。

早期，工業(yè)化生產(chǎn)三氟甲硫基芳烴主要使用兩步法，甲基芳基硫醚在光照下氯化，再用SbF₃/HF等將其轉化為三氟甲硫基（Swarts 反應），在實驗室，可以廉價易得的Et₃N/HF代替SbF₃/HF。盡管這類反應路線成熟、成本低，但其苛刻的反應條件大大限制了底物范圍。

在十九世紀八十年代，氯化步驟可以用親核反應替代。二溴二氟甲烷和一溴一氯二氟甲烷是大宗的工業(yè)原料，在之前被廣泛用于滅火劑，由于會破壞臭氧層，已被蒙特利爾協(xié)定禁用。而硫醇在堿性條件下，可與其反應得到二氟一溴甲硫基產(chǎn)物，再發(fā)生氟鹵交換得到三氟甲硫基產(chǎn)物。

此外，利用氯仿也能做三氯甲硫基化反應，氯仿在強堿性條件下生成的三氯甲基負離子不穩(wěn)定，極易轉化為二氯卡賓（Reimer-Tiemann 反應），但三氯甲基與RSCN反應速度十分快，可以對其親核進攻，得到三氯甲硫基產(chǎn)物。

近些年發(fā)展很多硫三氟甲基化方法，主要有三類：自由基三氟甲基化、親核三氟甲基化和親電三氟甲基化。

1、自由基三氟甲基化

三氟甲基化反應都是圍繞三氟甲基化試劑進行的，常見的自由基三氟甲基化試劑有CF₃I、CF₃SO₂Na、CF₃Br等。此外，親電試劑Umemoto試劑、Togni試劑也可作為CF₃自由基來源。

三氟碘甲烷（CF₃I）最早被用于自由基三氟甲基化反應，引發(fā)方式主要有光活化和化學活化兩種。

CF₃Br在還原劑作用下，得到一個電子轉化為自由基負離子，再異裂成溴負離子和CF₃自由基。

三氟亞磺酸鈉又稱Langlois試劑，在氧化劑（Cu⁺TBHP最常見）作用下可以脫去SO₂得到CF₃自由基。

2、親電三氟甲基化

硫的親電三氟甲基化反應主要圍繞Umemoto試劑和Togni試劑兩大親電試劑進行。

3、親核三氟甲基化

自由基三氟甲基化反應活性高，反應的選擇性較難控制，親電三氟甲基化試劑價格貴，目前應用最多的是親核三氟甲基化反應。

最常用的親核三氟甲基化試劑是TMSCF₃，具體可查相關文獻，下圖主要對非TMSCF₃硫親核三氟甲基化方法進行了總結。

直接法

在二十世紀之前，三氟甲硫基的引入方法大部分屬于間接方法，但這些方法大多需要預官能團化，反應需多步。進入21世紀后, 直接三氟甲硫基化反應成為近年來的研究熱點。

親核型的三氟甲硫基化試劑主要包含金屬類與非金屬類兩種。

金屬類試劑中三氟甲硫基亞銅(I)(CuSCF₃)和三氟甲硫銀(AgSCF₃)的應用最為廣泛。

CuSCF₃可以與鹵代烷烴、烯丙基溴、炔丙基溴、芳基重氮鹽以及芳基鹵代物等親電試劑反應。

CuSCF₃在空氣中容易變質, 而且制備比較困難，所以一般現(xiàn)場制備，2013年, 福州大學的翁志強課題組成功制備出了空氣中穩(wěn)定的金屬絡合物[(bpy)Cu(SCF₃)]。

AgSCF₃在親核三氟甲硫基化反應中也有著十分廣泛的應用，與CuSCF₃不同，AgSCF₃制備容易, 穩(wěn)定無毒。

CF₃^-/S₈體系是引入三氟甲硫基的一種重要方法，S₈為一八元環(huán)結構，CF₃-先進攻其中的一個硫，環(huán)打開得到CF₃S-S₇^-，CF₃-繼續(xù)進攻CF₃S相連的硫原子，離去CF₃S^-，得到CF₃S-S₆^-，周而復始，一分子S₈可以與八分子CF₃^-反應得到八分子CF₃S^-。利用這一思路可以實現(xiàn)各類底物的三氟甲硫基化反應。

三氟甲硫醇（CF₃SH）最早用于自由基三氟甲硫基化反應，在光引發(fā)下，可以實現(xiàn)CF₃SH對含氟烯烴的自由基加成反應。

三氟甲硫銀（AgSCF₃）也可作為自由基三氟甲硫基化試劑，2014 年, 中科大的王細勝課題組發(fā)展了銀參與的活化烯烴的自由基三氟甲硫基雙官能團化反應。

一些親電三氟甲硫基試劑也可作為自由基三氟甲基化試劑。

CF₃SCl是最早的親電三氟甲硫基化試劑，盡管存在著低沸點、毒性高、反應條件苛刻等特點，但由于缺乏相應的親電三氟甲硫基化試劑，在 20世紀60年代至 90 年代之間, CF₃SCl 與眾多的富電子底物的親電反應被廣泛研究。

近些年了，發(fā)展了各種親電三氟甲硫基試劑，下面一一進行介紹。

1、N-三氟甲硫基苯胺（Billard試劑）

2008 年, Billard和 Langlois等人利用三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF₃)、二乙氨基三氟化硫(DAST)和苯胺反應, 合成了一類新型的親電三氟甲硫基化試劑 N-三氟甲硫基苯胺[PhN(R)SCF₃]。

Billard試劑可以與各種親核試劑反應。

2、N-三氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺（Munavalli試劑）

2000 年, Munavalli 等用鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與 CF₃SCl 反應制備了N-三氟甲硫基鄰苯二甲酰亞胺，該試劑的合成及與親核試劑的反應見下圖。

3、N-三氟甲硫基鄰苯甲?；酋啺罚?/span>Shen試劑）

2014 年, 中科院上海有機所的沈其龍老師課題組合成了基于糖精分子設計的新型親電三氟甲硫基化試劑——N-三氟甲硫基鄰苯甲?；酋啺?/span>。該試劑活性十分高， 可以在溫和的條件下與眾多親核試劑發(fā)生反應, 如醇、硫醇、胺、富電子的芳烴、醛、酮以及末端炔烴等都能以良好的產(chǎn)率得到相應的三氟甲硫基化產(chǎn)物。

2013年, 上海有機所呂龍和沈其龍課題組在Togni 試劑的啟發(fā)下,合成了一種“CF₃S-Togni試劑”用于親電三氟甲硫基化反應。后來Buchwald課題組通過單晶衍射實驗發(fā)現(xiàn)三氟甲硫基并不在碘上，而與氧原子相連，該試劑可以與各類親核試劑反應。（題外話：關于該試劑的單晶十分難得到，Buchwald課題組通過Fujita等人發(fā)展的晶體海綿技術得到了單晶。）

4、三氟甲磺?；邇r碘葉立德試劑（Shibata試劑）

2013 年, Shibata課題組報道了一種三氟甲磺酰基高價碘葉立德試劑. 該試劑在催化量CuCl作用下, 該試劑能夠與多種類型的親核試劑(如烯胺、硼酸、烯醇硅醚、富電子芳烴等)反應得到三氟甲基硫醚化合物。

三氟甲硫基的引入在過去幾年引起了極大的關注，各種新試劑、新方法蓬勃發(fā)展，但研究熱潮已經(jīng)過去。原因有二，第一、引入三氟甲硫基的方法已經(jīng)很多，發(fā)展新試劑、新方法對三氟甲硫基化學的發(fā)展已經(jīng)失去了革命性的意義；第二、三氟甲硫基親脂性過強，在藥物分子中應用越來越局限。筆者認為未來應多關注三氟甲硫基分子的應用，發(fā)現(xiàn)該類化合物的新功能、新用途。另外，三氟甲氧基的引入在目前仍存在巨大的挑戰(zhàn)，三氟甲氧基和三氟甲硫基在某些方面具有相似些，可以借鑒三氟甲硫基化學來設計三氟甲氧基新試劑、新反應。

參考資料：

[1] Zhang Ke, Xu Xiuhua, Qing Fengling. Recent Advances of Direct Trifluoromethylthiolation[J]. Chin. J. Org. Chem., 2015, 35(3): 556-569.

[2] Modern Synthesis Processes and Reactivity of Fluorinated Compounds. Progress in Fluorine Science