α-氨基酮廣泛存在于生物活性分子，天然產(chǎn)物分子和藥物分子中，所以它的重要性顯而易見，但這些化合物并不能通過一步反應直接合成，目前合成α-氨基酮最常見的策略至少涉及兩步反應，如先在α位引入疊氮基，硝基或羥氨基，隨后用過渡金屬如Pd，Pt或Raney Ni進行催化氫化，以獲得相應的α-伯氨基酮（圖1，A）， 但該方法存在化學選擇性較差以及疊氮基或硝基中間體穩(wěn)定性較差等缺點，所以極大的限制了其應用。另一種策略則是在堿性或有機催化劑催化條件下，利用酮和偶氮二羰基化合物制備α-肼基化合物（圖1，B），雖然α-肼化反應有產(chǎn)率高且對映選擇性良好等優(yōu)勢，但斷開N-N鍵并得到所需的α-伯氨基酮仍需多步反應。
基于酮的α-羥基化反應-Rubottom氧化，美國萊斯大學László Kürti教授課題組首次報道了將烯醇硅醚轉(zhuǎn)化為α-伯氨基酮的新方法：Aza-Rubottom氧化，即利用胺化試劑代替Rubottom反應中的氧化試劑，通過形成類似環(huán)氧中間體的（NH）-氮雜環(huán)丙烷中間體（圖1，C），生成α-伯氨基酮，該方法非常適用于復雜分子的氮雜官能團化和衍生化。相關研究成果已發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b13818）。
圖1 已知的α-氨基酮合成方法（圖片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）
在研究烯烴對映選擇性NH-氮丙啶化反應過程中，作者發(fā)現(xiàn)，以HFIP為反應溶劑時，四取代富電子烯烴底物可在無過渡金屬催化劑的條件下完全轉(zhuǎn)化為相應的NH-氮丙啶，但反應速率較慢，所以作者考慮使用更富電子的甲基烷基烯醇醚（圖2，1）來制備相應的α-氨基酮。作者通過對催化劑，親電胺化試劑，酸堿性條件以及溶劑的反復篩選，最終確定以DPH（圖2，3）為胺化試劑、iPr2Net為堿以及HFIP為溶劑時，反應能以最高產(chǎn)率獲得目標產(chǎn)物（圖2，1b）。
圖2 反應條件的優(yōu)化篩選（圖片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）
在最優(yōu)反應條件下，作者對反應的底物范圍進行了考察（圖3）。無論是苯基取代、烷基取代，還是帶有雜環(huán)的底物均以較高產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物，且作者成功地將此反應用于吲哚美辛衍生物的胺化，以上均證明了該反應的官能團適用性良好及其在藥物化學中間體后期的官能團化中有巨大潛力。
圖3 反應底物的范圍考察（圖片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）
對于反應活性較低的烯醇醚，甚至帶有羧酸鹽取代基（圖4，23b和24b）或缺電子雜環(huán)（圖4，22b）時，以HOSA為氮源、過渡金屬Rh或Cu配合物為催化劑時，反應均能以較高的產(chǎn)率獲得帶有吸電子取代基的α-伯氨基酮（圖4）。
圖4 反應底物的范圍考察（圖片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）
通過相關文獻的調(diào)研，作者認為HFIP的加速作用很可能是由氫鍵相互作用引起的，多個HFIP分子形成的高序溶劑聚集體，通過協(xié)同的氫鍵相互作用活化羥胺衍生的胺化試劑（圖5）。這也就解釋了為什么共溶劑的存在會降低產(chǎn)率，因為共溶劑會影響活性HFIP聚集體的濃度。
圖5 推測的反應機理（圖片源于DOI: 10.1021/jacs.8b13818）
結(jié)語：作者巧妙的從Rubottom氧化聯(lián)想到Aza-Rubottom氧化，并成功開發(fā)了從烯醇硅醚合成α-伯氨基酮的新方法，直接一步合成了α-伯氨基酮，不僅沒有其他反應所具有的缺點，更具有官能團適用性良好的優(yōu)點，減小了復雜分子α-伯氨基酮的合成難度，更加豐富α-伯氨基酮的合成方法。
原文鏈接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/ipdf/10.1021/jacs.8b13818
