導(dǎo)讀
近日，西湖大學(xué)石航教授課題組報(bào)道了一種高度原子經(jīng)濟(jì)性、模塊化的方法，在鎳催化的條件下，實(shí)現(xiàn)N-磺?；放c炔烴的對(duì)映選擇性烯基化：無需外加氧化劑、還原劑或活化劑即可合成手性烯丙基胺。該方法提供了構(gòu)建手性α-支狀胺以及諸如α-氨基酰胺和β-氨基醇之類衍生物的平臺(tái)。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.1c00622。
圖1. 代表性的α-支狀胺及其合成方法（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
手性α-支狀胺廣泛存在于農(nóng)工業(yè)化學(xué)品、藥品和手性配體中（圖1a）。過渡金屬催化的C(sp3)-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)可在氮鄰位的sp3-雜化碳中心引入取代基，是制備復(fù)雜胺的有效方法。早在1980年代，化學(xué)家報(bào)道了由早期過渡金屬催化的胺與烯烴的α-烷基化。近期，多個(gè)課題組的工作極大地提高了催化效率。但是，這些金屬的固有性質(zhì)通常會(huì)制約反應(yīng)發(fā)生在芐基或伯碳?xì)滏I，同時(shí)官能團(tuán)耐受性較窄。在大多數(shù)情況下，只有單取代的烯烴才能有效地參與反應(yīng)（圖1b）。在后過渡金屬催化中，偶聯(lián)劑兼容范圍更為廣泛。但該策略往往依賴于導(dǎo)向輔基；此外，對(duì)絕對(duì)立體化學(xué)的控制仍然是極其困難的。與上述涉及碳?xì)滏I金屬化的方法不同，氧化劑或光氧化還原催化劑，可以實(shí)現(xiàn)胺的α-碳?xì)滏I官能團(tuán)化，但胺類范圍和不對(duì)稱催化版本，仍有待擴(kuò)展。
本文中，作者報(bào)道了一種新的方法：由簡(jiǎn)單磺?；Ｗo(hù)的伯胺出發(fā)，在鎳催化的作用下與炔烴偶聯(lián)生成α-烯基化產(chǎn)物（圖1c）。通過P-手性膦配體，這種新穎的方法學(xué)可以實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性控制。上述工作的突出特點(diǎn)是：高度原子經(jīng)濟(jì)性（byproduct free）；產(chǎn)物具有易于轉(zhuǎn)化的烯丙基結(jié)構(gòu)，通過對(duì)雙鍵的官能團(tuán)化可以得到結(jié)構(gòu)各異的高附加值胺類衍生物。在反應(yīng)設(shè)計(jì)中，作者借鑒了鎳介導(dǎo)的氧化環(huán)金屬化（oxidative cyclometallation），該過程已被成功應(yīng)用于亞胺與具有不飽和鍵的化合物之間的偶聯(lián)反應(yīng)（可參看國(guó)內(nèi)周其林、葉萌春、舒?zhèn)ィ瑖?guó)外Jamison、Ogoshi等課題組的工作）；如果胺可充當(dāng)亞胺前體和負(fù)氫供體，在催化循環(huán)中起雙重作用，則不飽和基元會(huì)形式插入氮原子相鄰的碳?xì)滏I。
作者選擇芐胺和二苯乙炔為模型底物，使用Ni(0)、PPh3（L1）作為配體和K3PO4（40 mol％）對(duì)反應(yīng)可行性進(jìn)行了評(píng)估（圖2a）。發(fā)現(xiàn)被羰基掩蓋的胺不能進(jìn)行所需的烯基化，而具有對(duì)甲苯磺?；Ｗo(hù)基的底物能提供所需烯基化產(chǎn)物（產(chǎn)率36％）。通過使用均三甲苯磺?；∕ts）在硫原子周圍增加空間位阻顯著提高了收率（70％），而典型的導(dǎo)向基—吡啶-2-磺?；鶆t使該催化反應(yīng)中毒。此外，用甲磺酰基取代Mts會(huì)稍微降低收率（62％）。
接下來，作者考察了其他配體（圖2b）。改變膦上芳香環(huán)的電性導(dǎo)致相近（L2）或更低的（L3、L4）的產(chǎn)率。雙齒膦DPPE完全抑制了該反應(yīng)。供電子能力更強(qiáng)的配體提高了收率（PCy3，95％；PPhCy2，96％），而增加空間位阻是有害的（PtBu3、XPhos）。此外，σ-供體N-雜環(huán)卡賓（NHC）（L10）給出中等的產(chǎn)率，N，N-雙齒配體聯(lián)吡啶（L11）沒有活性。
下一步，以二苯乙炔（2a）作為偶聯(lián)試劑將優(yōu)化的方案擴(kuò)展至其它N-磺酰基胺（圖2c）。在鄰位（3b-3d）、間位（3e-3i）或?qū)ξ唬?/span>3j-3s）帶有取代基的各種芐胺（不論取代基的電性如何），均可被轉(zhuǎn)化為目標(biāo)支鏈產(chǎn)物（63-95％產(chǎn)率）。反應(yīng)可兼容多取代的芐胺（3t-3x）、雜芳香環(huán)（3y、3z），及其它非芳族不飽和體系（如烯基3aa、3ab）。進(jìn)一步，作者評(píng)估了脂肪族胺：線性（3ac-3ah），β-支鏈（3ai-3am）甚至空間龐大的β,β-雙支鏈（3an-3aq）烷基均表現(xiàn)出良好的反應(yīng)活性。此外，該反應(yīng)適用于含有各種環(huán)狀基團(tuán)（三至七元環(huán)、橋環(huán)）的底物，產(chǎn)物收率高達(dá)99％（3ar-3bk）。對(duì)于帶有活潑基團(tuán)（如環(huán)烯烴、雜環(huán)、環(huán)狀縮酮或橋環(huán)）的底物，未觀察到明顯的副反應(yīng)。
作者還利用胺1a考察了炔烴的范圍（圖2d）。帶有鄰位（3bl-3bn）、間位（3bo-3br）或?qū)ξ唬?/span>3bs-3bw）官能團(tuán)化芳香基團(tuán)的對(duì)稱二芳基乙炔均適合，以71?98％的收率提供所需的產(chǎn)品。非對(duì)稱烷基芳基乙炔的反應(yīng)產(chǎn)率高達(dá)99％，并且具有中等至良好的區(qū)域選擇性。此外，帶有兩個(gè)相同脂族基團(tuán)的對(duì)稱炔烴也被兼容（3cd-3ch）。由于C(sp)-H鍵的酸度較高，末端炔烴不合適；但是，當(dāng)末端被硅烷基保護(hù)后，反應(yīng)順利發(fā)生，提供了具有各種官能團(tuán)的α-烯基化胺（3ci-3dh）。與非對(duì)稱硅烷基炔烴的反應(yīng)通常以高度區(qū)域選擇性的方式進(jìn)行，且偶聯(lián)發(fā)生在硅基相連的位點(diǎn)。
接下來，作者研究了使用手性配體來控制反應(yīng)的對(duì)映選擇性，從而獲得光學(xué)純的手性烯丙基胺。經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)在該反應(yīng)中使用手性雙齒磷配體（Josiphos型配體，（R）-BINAP，（S）-tBu-Phox）都無法得到目標(biāo)產(chǎn)物。此外，使用手性NHC配體或手性碳中心的單齒膦能以較低的ee值得到產(chǎn)物。作者設(shè)想，如果配體的手性中心更接近鎳，是否能使反應(yīng)的立體選擇性控制得更好。令人高興的是，當(dāng)篩選到湯文軍課題組開發(fā)的磷手性的單膦配體時(shí)，該反應(yīng)能以不錯(cuò)的er值得到產(chǎn)物（er = 88.0:12.0）。如果使用骨架剛性更強(qiáng)的手性磷配體（L12），反應(yīng)的er將會(huì)進(jìn)一步提高到90.9:9.1。經(jīng)過后續(xù)的進(jìn)一步優(yōu)化，能夠以不錯(cuò)的產(chǎn)率以及高的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物4a（74%產(chǎn)率，94.1:5.9 er）。
得到最佳條件后，作者利用二苯乙炔對(duì)各種磺?；愤M(jìn)行了底物考察（圖3a）。單取代的苯環(huán)（鄰，4b、4c；間，4d-4h；對(duì)，4i-4m），多取代的苯環(huán)（4n-4q），萘環(huán)（4r）或噻吩環(huán)（4s）的胺在該條件下都能很好的兼容，且具有良好的對(duì)映選擇性（92.6:7.4至96.9:3.1的er）。此外，該反應(yīng)對(duì)脂肪族取代基也能很好的兼容，包括異丙基（4t）和六元環(huán)狀基團(tuán)（4u-4y）。接下來，作者利用磺?；S胺對(duì)炔烴進(jìn)行了考察（圖3b），發(fā)現(xiàn)對(duì)稱炔烴（4z-4af）和非對(duì)稱芳基烷基炔（4ag-4au）均能很好的兼容，且具有良好的對(duì)映選擇性（高達(dá)98.5:1.5 er）。另外，以各種三甲硅基芳基乙炔作為偶聯(lián)試劑，都能以較好的產(chǎn)率以及高的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物（4av-4az）。
同時(shí)，手性烯丙胺是合成手性β-氨基醇的前體（圖3c）。作者對(duì)烯丙基胺4進(jìn)行臭氧分解，然后用NaBH4還原，以良好的收率得到一系列順式-β-氨基醇（5a-5g）。另外，4ai的三甲硅基可以容易且高收率地轉(zhuǎn)化為溴原子（6a），進(jìn)而可作為引入其他官能團(tuán)的前體。例如，溴代烯烴6a經(jīng)過臭氧分解/酰胺化，能以65％的產(chǎn)率得到酰胺7，且沒有差向異構(gòu)化。該方案還成功地用于腦啡肽的修飾（8）。
為了深入探究該反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋C(jī)理實(shí)驗(yàn)探研究（圖4）。首先，在化學(xué)計(jì)量的鎳催化劑的存在下，1a轉(zhuǎn)化為亞胺10a（與相應(yīng)的醛10b的總收率為45％），作者還通過1H-NMR譜檢測(cè)到了氫化鎳物種。此外，在炔烴2b的存在條件下，除亞胺（醛）外，還形成了烯烴11a/b。結(jié)合已知報(bào)道Ni(0)能對(duì)N-H鍵進(jìn)行氧化加成，上述結(jié)果表明胺經(jīng)過N-H鍵氧化加成/β-H消除過程轉(zhuǎn)化為亞胺。其次，核磁監(jiān)測(cè)催化反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)底物1a逐漸轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物3ci，而沒有發(fā)現(xiàn)磺?；鶃啺?。第三，當(dāng)以α-氘代磺?；?/span>1a-d2為底物，反應(yīng)在30分鐘時(shí)終止，得到的產(chǎn)物的烯基位具有93％的氘（收率60％），回收的原料磺酰基胺（37％）沒有損失氘。此外，當(dāng)以N-D磺?；?/span>1a-d'作為底物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物的烯基沒有氘。這些結(jié)果表明，烯基氫來源于底物胺的α位的氫。值得注意的是，競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)中的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（kH/kD = 2.8）表明，胺的β-H消除過程參與了決速步。
根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)和已知關(guān)于鎳催化的亞胺和炔烴氧化環(huán)金屬化的反應(yīng)報(bào)道，作者提出了反應(yīng)機(jī)理（圖5）。首先Ni(0)對(duì)N-H鍵氧化加成，隨后β-氫消除產(chǎn)生催化量的亞胺并釋放催化劑Ni(0)；該亞胺經(jīng)由氧化環(huán)金屬化啟動(dòng)催化循環(huán)；配體交換打開環(huán)鎳中間體生成烯基鎳；經(jīng)過β-氫消除與碳?xì)滏I還原消除生成目標(biāo)產(chǎn)物，完成催化循環(huán)。
總結(jié)：石航教授課題組報(bào)道了一種鎳催化的對(duì)映選擇性烯基化方法，該策略能夠非常方便的從線性伯胺獲得手性α-支鏈胺，具備通用性和模塊化的特點(diǎn)，能夠用來合成各種有價(jià)值的復(fù)雜胺。該方法具有高對(duì)映選擇性、廣泛的官能團(tuán)耐受性，高的的原子經(jīng)濟(jì)性和可擴(kuò)展性，可用于開發(fā)其他功能化方法以通過簡(jiǎn)單的原料構(gòu)建復(fù)雜分子化合物庫(kù)。課題組博士后李倫與博士生劉玉成為本文共同第一作者。
