摘要：描述了一種溫和，有效且環(huán)保的方法，可通過(guò)鄰硝基芳基磺酸經(jīng)ipso親核取代來(lái)合成鄰硝基芳基胺。在沒(méi)有任何金屬，活化劑或有毒氧化劑的輔助下，在室溫下以良好的收率獲得產(chǎn)物。該方法可用于無(wú)消旋地合成N-芳基氨基酸酯。 文章介紹 芳胺部分是許多生物活性天然產(chǎn)物和重要醫(yī)學(xué)化合物中存在的重要官能團(tuán)。廣泛用于精細(xì)化學(xué)品、染料、特殊性能的材料和聚合物的合成。由于芳基胺的不同應(yīng)用，已開發(fā)出多種構(gòu)建芳基-氮鍵的方法。胺的N-芳基化通常是通過(guò)鈀或銅催化的芳基鹵化物與胺的交叉偶聯(lián)、銅催化的芳基鹵化物與芳基胺的Ullmann型偶聯(lián)、以及芳基硼酸與芳基胺的Chan-Lam偶聯(lián)。鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)在大規(guī)模合成中有局限性，需使用昂貴的鈀催化劑且反應(yīng)需要高溫進(jìn)行。銅鹽方法簡(jiǎn)單且試劑廉價(jià)，因此銅介導(dǎo)的芳基偶聯(lián)反應(yīng)在工業(yè)規(guī)模上被廣泛使用。然而該方案也有很多不足，需要大量銅鹽會(huì)產(chǎn)生大量的有毒流出物、且反應(yīng)溫度高、時(shí)間長(zhǎng)。因此，需要開發(fā)一種無(wú)過(guò)渡金屬參與的芳胺合成方法。在該方面，很少有報(bào)道描述伯胺或仲胺與芳基鹵化物之間的無(wú)過(guò)渡金屬的偶聯(lián)。另外，各種親電試劑，如芳基硼酸及其衍生物，二芳基碘鎓鹽，Sanger試劑和鄰甲硅烷基芳基三氟甲磺酸也可用于與胺的親核芳基取代反應(yīng)。 首先需要將芳基磺酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的磺酰胺和磺酸酯，以前是通過(guò)活化磺酸和直接偶聯(lián)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此，在四氫呋喃中使芳基磺酸1a與胺反應(yīng)；出乎意料的得到了芳基胺而不是所需的磺酰胺。值得一提的是，與醇而不是胺的這種反應(yīng)在高溫下產(chǎn)生了相應(yīng)的磺酸酯。文獻(xiàn)中沒(méi)有關(guān)于由鄰硝基苯磺酸合成無(wú)金屬芳基胺的報(bào)道。該方案（方案1）既不需要在高溫下進(jìn)行反應(yīng)，也不需要昂貴且對(duì)空氣敏感的膦配體的鈀催化。 方案1. 鄰硝基苯磺酸合成芳胺 為了優(yōu)化反應(yīng)條件，研究了由2,4二硝基苯磺酸與環(huán)己胺的反應(yīng)合成Ncyclohexyl-2,4-dinitroaniline（3a），其結(jié)果列于表1。篩選了各種溶劑，例如CH3CN、H2O、DCM、CHCl3、EtOAc、DMF、MeOH和THF。在THF的情況下，我們觀察到該產(chǎn)物的產(chǎn)率中等。為了提高產(chǎn)物的收率，添加了DMAP，DBU，DABCO和DIPEA。但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物收率的變化。使用多余的堿（DIPEA）也沒(méi)有提高反應(yīng)的產(chǎn)率。但是，將胺的量從2當(dāng)量增加到4當(dāng)量會(huì)使產(chǎn)物的收率從74％提高到96％。因此，認(rèn)為3當(dāng)量的胺和THF作為溶劑是最佳條件。 表1.反應(yīng)條件的優(yōu)化 在最佳條件下研究了2,4-二硝基苯磺酸（1a）與各種胺的反應(yīng)（方案2）。該反應(yīng)在伯胺和仲胺中均能很好地發(fā)揮作用，并以高收率獲得了產(chǎn)物（3a-e）。在β-氨基醇（3f）的情況下，胺基選擇性地芳基化且產(chǎn)率高，但是羥基保持完整。此外，在雜環(huán)化合物如吡咯烷、哌啶和1-甲基哌嗪（3h-j）和富電子苯胺如4-甲氧基苯胺（3l）實(shí)現(xiàn)了芳基化。但是，在中性或缺電子的芳族胺如苯胺、4-硝基苯胺（3m和3n）上沒(méi)有發(fā)生芳基化反應(yīng)。 方案2. 胺與2,4-二硝基苯磺酸的N-芳基化反應(yīng) 接下來(lái)，用取代的磺酸探索了該方法的適用范圍。該反應(yīng)在單（鄰）取代基和二硝基取代反應(yīng)很好，但在沒(méi)有鄰硝基取代基的情況下則不反應(yīng)。當(dāng)對(duì)位上的硝基被其它吸電子基團(tuán)，例如CF3和Cl取代時(shí)，獲得中等產(chǎn)率（方案3）。 方案3. 胺與取代硝基苯磺酸的簡(jiǎn)易N-芳基化反應(yīng) 接著，本方案的范圍擴(kuò)展到各種氨基酸酯類。氨基酸酯與2,4二硝基苯磺酸的反應(yīng)進(jìn)展迅速收率很高，包括與空間位阻氨基酸甲酯的反應(yīng)[5a - h(方案4)]。此外，與丙氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸(5i?m)的叔丁基酯反應(yīng)良好。該方法適用于C末端未保護(hù)氨基酸(5n)和側(cè)鏈氨基酸(5o)。另外，該反應(yīng)是與二肽相容，并成功完成了芳基化反應(yīng)（5r）。 方案4. 氨基酸的簡(jiǎn)易N-芳基化反應(yīng) 所有產(chǎn)物幾乎是純凈的，不需要柱層析純化。X射線晶體分析進(jìn)一步證實(shí)了化合物3d和5f的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 外消旋化是合成N-芳基氨基酸酯的關(guān)鍵因素。首先，使用該方案[5g和5h]與DL-和L -絲氨酸的甲酯進(jìn)行芳基化，因?yàn)榻z氨酸是一種非常容易外消旋的氨基酸。在L-異構(gòu)體的HPLC分析中沒(méi)有外消旋的跡象。此外，合成了另外兩組丙氨酸和苯丙氨酸的L和DL衍生物[5i?L]，在胺化反應(yīng)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)可檢測(cè)到的外消旋作用。因此，目前的方法可以用于氨基酸酯和肽的N -芳基化，而不能檢測(cè)到外消旋。 所得鄰硝基芳胺可用于制備重要化合物。例如，化合物3a鄰硝基的區(qū)域選擇性還原得到了二硝基苯二胺衍生物6，這是合成苯并三唑和苯并咪唑衍生物(方案5)的關(guān)鍵中間體，具有有趣的藥用特性。 方案5. 苯并三唑和苯并咪唑的合成 在現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上提出了一個(gè)可行的途徑(方案6)。以苯環(huán)上有吸電子取代基的缺電子芳香族磺酸為反應(yīng)對(duì)象，反應(yīng)進(jìn)行得很順利，但未被取代或被供電子基取代的苯磺酸均不能得到理想產(chǎn)物。脂肪磺酸也不發(fā)生反應(yīng)。因此，有可能通過(guò)ipso親核芳香族取代反應(yīng)，形成Meisenheimer配合物進(jìn)行反應(yīng)。吸電基團(tuán)的存在使Meisenheimer配合物得到了穩(wěn)定。此外，在沒(méi)有鄰硝基的情況下沒(méi)有觀察到反應(yīng)，這可以解釋通過(guò)鄰位效應(yīng)穩(wěn)定的Meisenheimer配合物與鄰位取代芳香磺酸反應(yīng)的較高速率。 方案6. 形成芳胺的合理機(jī)制 本文提出了一種不使用過(guò)渡金屬催化劑直接合成硝基芳胺的方法。該方法的主要優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間短，收率高，產(chǎn)品純度高，操作簡(jiǎn)單。此外，手性氨基酸酯在胺化過(guò)程中沒(méi)有外消旋作用。 文章信息： 本文于2019年1月11日發(fā)表于ACS旗下Organic Letters雜志。第一作者是Srinivasa Rao Manne，通訊作者是Bhubaneswar Mandal。通訊單位為印度理工學(xué)院。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.8b03730
