在不對稱合成中，通過偶聯(lián)反應實現(xiàn)sp3碳手性中心的構(gòu)建是一類極具發(fā)展前景的化學轉(zhuǎn)化。在大多數(shù)情況下，手性或消旋的二級烷基親電試劑可與非手性的金屬試劑偶聯(lián)，通過立體專一或立體匯聚方式的偶聯(lián)反應來實現(xiàn)手性中心的構(gòu)建。除了這種方式，采用手性金屬試劑通過立體專一式的偶聯(lián)是另一種具有吸引力的方式，尤其是在Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應中的應用引起了化學家的廣泛興趣（Figure 1a）。這類反應具有以下優(yōu)勢: 1）手性有機硼化合物來源廣泛，可通過不對稱氫硼化反應得到；2）在這個立體專一性反應中，可通過立體反轉(zhuǎn)或立體保持的方式進行，從而可以實現(xiàn)由單一原料到兩個對映異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。然而，迄今為止，這類反應的發(fā)展僅限于鈀催化的過程，可用于構(gòu)建三取代的手性中心，采用這類方式實現(xiàn)四取代手性中心的構(gòu)建至今沒有報道（Figure 1）。
2016年，Dumas課題組報道了2,2￠-聯(lián)吡啶-銅(II)催化α-[o-(溴代苯甲?；?氨基]芐基硼酸酯的分子內(nèi)偶聯(lián)反應來構(gòu)建3-芳基異吲哚酮的反應。雖然是一類簡單的環(huán)化反應，但是底物易得，實用性很強。但作者在研究中發(fā)現(xiàn)當采用手性底物時，反應會發(fā)生消旋化過程。最近，日本京都大學的Takeshi Yamamoto和Michinori Suginome受這一過程的啟發(fā)，進一步探索了這一實用反應，通過聯(lián)吡啶-銅體系實現(xiàn)了α-氨基芐基硼酸酯的分子間立體反轉(zhuǎn)偶聯(lián)反應。該反應具有良好的立體控制能力，最重要的是，該反應還可用于四取代手性中心的構(gòu)建。相關(guān)研究成果發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201914864）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先作者采用(S)-α-[(鄰溴苯甲酰基)氨基]芐基硼酸酯1a為模板底物進行條件優(yōu)化（Scheme 1）.通過對配體、離去基團、溶劑、溫度、反應時間及催化劑用量等反應條件的優(yōu)化，作者最終確定了反應的最優(yōu)條件為：氯化銅為金屬鹽、L9為配體、碳酸銫為堿、甲苯/氯仿為混合溶劑、水為添加劑，反應于10 ℃下反應24 h，最終以96%的收率與89%的ee值得到目標產(chǎn)物。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
確定反應最優(yōu)反應條件后，作者隨后對反應的底物范圍進行了擴展（Scheme2）。通過對手性中心的芳基進行修飾，作者發(fā)現(xiàn)：1）當芳基上具有供電基團時，反應具有良好的手性控制能力；2）當芳基上具有吸電基團時，反應的es值較低；3）當芳基鄰位具有取代基時，反應的對映選擇性較高。另外，當苯甲?；姆蓟暇哂形娀鶗r，反應具有較差的手性控制能力。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者通過對反應配體的進一步優(yōu)化，實現(xiàn)了四取代手性中心的構(gòu)建（Scheme 3），值得注意的是，這個過程在鈀催化的偶聯(lián)反應中難以實現(xiàn)。作者通過底物擴展發(fā)現(xiàn)，所有底物均能以高收率及高es值得到產(chǎn)物。值得一提的是，手性中心的烷基除了甲基，還可以是丁基或2-苯基乙基。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了說明反應的實用性，作者隨后對反應進行了放大（5.0 mmol），最終以94%的收率及99%的es值得到產(chǎn)物。最后，作者針對反應機理進行了探索（Scheme 6），認為反應經(jīng)轉(zhuǎn)金屬化、氧化加成過程得到產(chǎn)物，其中，酰胺對硼酸酯的配位作用對于轉(zhuǎn)金屬化過程具有促進作用。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
由于Br?nsted酸在鈀催化的相似過程中具有促進手性控制的作用，作者隨后對Br?nsted酸添加劑的作用進行了探索（Scheme 7），最終發(fā)現(xiàn)苯酚化合物對于反應手性控制能力確實具有正向促進作用。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：Takeshi Yamamoto和Michinori Suginome實現(xiàn)了銅催化的分子內(nèi)立體專一性的Suzuki-Miyaura反應，合成了一系列手性異吲哚酮化合物，包括具有四取代手性中心的化合物。其中，配體的選擇對于反應的成功進行至關(guān)重要。
