含全碳手性中心的化合物在藥物、農(nóng)藥和活性天然產(chǎn)物中廣泛存在，但全碳手性中心的構(gòu)建是有機(jī)合成中的難點(diǎn)之一。非環(huán)體系由于具有更顯著的位阻效應(yīng)以及更靈活的構(gòu)象，因此在非環(huán)體系上構(gòu)建全碳手性中心更加困難。通過對(duì)映選擇性的親核取代、烯丙基化、烷基化、共軛加成以及縮合反應(yīng)構(gòu)建手性全碳中心是可靠的方法，但這些反應(yīng)往往需要使用有機(jī)金屬試劑、精準(zhǔn)的溫度控制以及設(shè)計(jì)復(fù)雜的配體以保證高立體選擇性。而自由基不對(duì)稱加成和烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)也能構(gòu)建全碳手性中心，但這些方法在非環(huán)體系上應(yīng)用有限。Smiles重排是分子內(nèi)的芳香取代反應(yīng)，在該反應(yīng)中，C-X鍵斷裂的同時(shí)原位生成C-C鍵，是構(gòu)建難以生成的C-C鍵的有力手段。通常情況下，該反應(yīng)需要強(qiáng)堿條件以確保生成強(qiáng)親核試劑來驅(qū)動(dòng)未活化芳基的遷移。盡管該反應(yīng)在有機(jī)合成中廣泛應(yīng)用，但是Smiles重排的不對(duì)稱版本依然較少。近年，自由基Smiles重排已有數(shù)例報(bào)道，此類反應(yīng)避免了強(qiáng)堿的使用，而且各種芳環(huán)均可以發(fā)生遷移，但目前僅有幾例利用自由基Smiles重排構(gòu)建全碳中心的報(bào)道，且仍未有該反應(yīng)手性版本的報(bào)道。
近日，瑞士蘇黎世大學(xué)化學(xué)系的Cristina Nevado教授和Estíbaliz Merino教授（現(xiàn)單位：西班牙阿爾卡拉大學(xué)有機(jī)和無機(jī)化學(xué)系）利用手性亞砜連接子連接自由基前體和待遷移芳基，實(shí)現(xiàn)了利用自由基Smiles重排反應(yīng)構(gòu)建全碳手性中心，反應(yīng)產(chǎn)物可用作高級(jí)合成砌塊實(shí)現(xiàn)多種轉(zhuǎn)化（Fig. 1）。相關(guān)成果發(fā)表在Nat. Chem.上（DOI: 10.1038/s41557-021-00668-4）。
（圖片來源：Nat. Chem.）
作者首先對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。以對(duì)映體純的(S)-N-對(duì)甲苯基亞磺?；０窞榈孜?，經(jīng)條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)在白光下，以fac-Ir(ppy)3為光催化劑，底物在4:1乙腈/水溶液中進(jìn)行反應(yīng)，以苯磺酰氯為自由基前體可以順利得到目標(biāo)酰胺。控制實(shí)驗(yàn)表明光照和光催化劑對(duì)反應(yīng)是必須的，同時(shí)精準(zhǔn)的溫度控制對(duì)反應(yīng)結(jié)果至關(guān)重要。在最優(yōu)條件下，反應(yīng)收率為81％，e.r.值為97:3。
在得到最優(yōu)條件后，作者對(duì)反應(yīng)的底物適用性和官能團(tuán)耐受性進(jìn)行了考察。作者首先對(duì)磺酰氯部分進(jìn)行了研究（Table 1）。結(jié)果表明芳環(huán)的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)影響不大，含給電子和吸電子芳環(huán)的磺酰氯均能以高收率和高對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物。大位阻芳環(huán)、雜芳環(huán)以及烷基磺酰氯同樣適用于該反應(yīng)。作者通過化合物2.9的X射線單晶衍射確定了產(chǎn)物構(gòu)型。此外值得一提的是，以(R)-1作為自由基受體時(shí)，產(chǎn)物為S構(gòu)型，證明了反應(yīng)的立體專一性。
（圖片來源：Nat. Chem.）
作者隨后對(duì)其他的位置進(jìn)行了改造（Table 2）。通過對(duì)芳酰胺部分進(jìn)行改造，作者成功將溴、三氟甲基、甲氧基引入產(chǎn)物。此外，脂肪族酰胺如甲胺、丙胺以及芐胺都可以很好地兼容該反應(yīng)。在遷移基團(tuán)的芳基上引入不同基團(tuán)也可以順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，。值得一提的是，在芳基鄰位引入官能團(tuán)可以提升反應(yīng)收率和立體選擇性。作者還對(duì)烯烴受體部分進(jìn)行了修飾，令人鼓舞的是，即使是簡(jiǎn)單的丙烯酰胺也可以實(shí)現(xiàn)高立體選擇性地構(gòu)建手性叔碳中心。雙鍵內(nèi)部引入不同官能團(tuán)均可以順利將丙烯酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為含季碳中心的酰胺。
（圖片來源：Nat. Chem.）
接下來，作者對(duì)該反應(yīng)自由基前體的兼容性進(jìn)行了考察（Table 3）。氟化物在藥物化學(xué)中具有十分重要的作用。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，全氟烷基碘經(jīng)過C–I鍵的均裂，以生成全氟烷基自由基，通過該方法，作者獲得了一系列含氟烷基酰胺。非氟化烷基鹵化物，如溴三氯甲烷和2-溴2-甲基丙二酸二乙酯也可用于該反應(yīng)，以高對(duì)映選擇性生成產(chǎn)物。此外，該反應(yīng)也與含更多富電子基團(tuán)的仲烷基和叔烷基自由基以及?；杂苫嫒?。
（圖片來源：Nat. Chem.）
作者對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了一系列轉(zhuǎn)化以證明反應(yīng)的實(shí)用性（Fig. 2）。2.39經(jīng)LAH 還原以78％的收率生成β,β-二取代的仲胺2.51。2.11在酸性條件下水解可以得到α,α-二取代的羧酸2.52。在Pd催化下，鄰溴取代的酰胺2.30以90％的收率得到對(duì)映體富集的2.53。在這些轉(zhuǎn)化中，季碳中心的手性均保持不變。
（圖片來源：Nat. Chem.）
最后，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)以揭示反應(yīng)機(jī)理。首先，在不同自由基捕獲劑存在時(shí)，反應(yīng)僅觀察到N-S鍵斷裂產(chǎn)物生成或無明顯變化。對(duì)反應(yīng)混合物的頂部空間進(jìn)行分析以監(jiān)測(cè)這些轉(zhuǎn)化過程中氣體的潛在釋放，但在標(biāo)準(zhǔn)條件下均未檢測(cè)到SO和SO2氣體。相反，可以在反應(yīng)介質(zhì)中檢測(cè)到亞硫酸氫鹽的生成。DFT計(jì)算表明，在光照下，Ir(III)光催化劑活化磺?；螓u代烷產(chǎn)生自由基，并加成生成自由基中間體II。隨后，II通過螺環(huán)過渡態(tài)TSII-III反應(yīng)，生成以SO為中心的自由基III，該步的活化能（ΔG?=+19.4 kcal mol-1）為去芳構(gòu)化的能量。Ir(IV)氧化III，隨后與水反應(yīng)，生成產(chǎn)物IV與H2SO3，該轉(zhuǎn)化整體為放熱過程（ΔG=-7.9 kcal mol-1），與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。
（圖片來源：Nat. Chem.）
總結(jié)：
Cristina Nevado和Estíbaliz Merino發(fā)展了基于手性亞砜的自由基Smiles反應(yīng)，以構(gòu)建含全碳手性中心的酰胺。該反應(yīng)條件溫和，底物適用性廣，自由基前體、烯烴受體、酰胺部分以及遷移基團(tuán)均有較高的耐受性。反應(yīng)產(chǎn)物可以通過一系列轉(zhuǎn)化生成具有較高價(jià)值的合成砌塊。經(jīng)過控制實(shí)驗(yàn)以及理論計(jì)算，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了合理解釋，為開發(fā)新型自由基不對(duì)稱反應(yīng)提供了理論基礎(chǔ)。
