（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
芳環(huán)的C-H芳基化反應(yīng)可以追溯到上世紀(jì)20年代的芳基重氮鹽的芳基化反應(yīng)。盡管芳基重氮鹽可以很方便地生成聯(lián)芳烴類化合物，但重氮鹽通常不穩(wěn)定，且其制備往往需要繁瑣的步驟。最近，已有通過(guò)甲硅烷基，苯乙烯基或α-氨基烷基自由基活化芳基鹵素原子以生成芳基自由基的報(bào)道，但這些方法均不適合后期官能化。金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是形成聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)的可靠方法，但偶聯(lián)子往往需要預(yù)官能團(tuán)化。芳基硫鎓鹽的反應(yīng)活性比芳基鹵化物高，且可在多種條件下被活化（Scheme 1A）。同時(shí)，其熱穩(wěn)定性更高，并且其可通過(guò)C-H官能團(tuán)化一步生成。使用光氧化還原催化劑，可以由硫鎓鹽生成芳基自由基以進(jìn)行多種交叉偶聯(lián)反應(yīng)。值得注意的是，目前尚未有以α-氨基烷基自由基來(lái)活化硫鎓鹽的報(bào)道，結(jié)合芳基硫鎓鹽反應(yīng)的高區(qū)域選擇性，其新活化方式的開(kāi)發(fā)十分有意義。在利用硫鎓鹽的獨(dú)特反應(yīng)性作為類邁克爾受體開(kāi)發(fā)通用的移位取代反應(yīng)的過(guò)程中，作者認(rèn)為親核的自由基可以進(jìn)攻缺電子的硫鎓鹽。因此，他們通過(guò)用α-氨基烷基自由基活化而探索了烷基鹵代物作為烷基自由基的前體。然而，作者發(fā)現(xiàn)硫鎓鹽的C-S鍵被活化。因此，基于上述觀察，作者設(shè)想使用α-氨基烷基自由基產(chǎn)生芳基自由基并實(shí)現(xiàn)芳基硫鎓鹽的雜芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)無(wú)需光照和催化劑，在設(shè)想的條件下，水楊素五乙酸酯1的咪唑化反應(yīng)能以54%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，初步證明該反應(yīng)具有修飾復(fù)雜底物的能力（Scheme 1B）。
通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)在DMSO/水的混合溶劑中，以三丁基胺為自由基前體，以Na2S2O8為氧化劑是最優(yōu)條件。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，Na2S2O8和三丁基胺對(duì)反應(yīng)是必須的。同時(shí)，芳基自由基是良好的氫受體，而胺是好的氫供體，但反應(yīng)中過(guò)量的胺并沒(méi)有導(dǎo)致氫化產(chǎn)物生成，這是由于三丁基胺與DMSO/水混合物不互溶。這一兩相反應(yīng)條件可以在氧化劑和還原劑同時(shí)存在的情況下進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，使用惰性條件，且適用于各種自由基受體（Table 1）。衍生自電中性芳基、缺電子芳基和富電子芳基的硫鎓鹽均適用于該反應(yīng)。此外，盡管該反應(yīng)以過(guò)硫酸鹽作為氧化劑，但對(duì)氧化劑不穩(wěn)定的底物在該條件下是耐受的，這可能是因?yàn)榉磻?yīng)體系內(nèi)過(guò)量胺可以穩(wěn)定反應(yīng)體系，因此利用該條件可以制備對(duì)氧化條件敏感的N-甲基吡咯衍生物。該反應(yīng)同樣可用于復(fù)雜分子的后期修飾，作者對(duì)一系列藥物分子和天然產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化得到了芳基化的活性分子。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者設(shè)想的反應(yīng)機(jī)理如下（Scheme 2）。胺通過(guò)單電子氧化產(chǎn)生胺自由基陽(yáng)離子，去質(zhì)子化后產(chǎn)生α-氨基烷基自由基，其為強(qiáng)還原劑，能夠與硫鎓鹽進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移使硫鎓鹽快速離解成噻吩基和芳基自由基。最后芳基自由基經(jīng)自由基加成、過(guò)硫酸鹽氧化、去質(zhì)子生成目標(biāo)產(chǎn)物。此外，文獻(xiàn)報(bào)道甲硅烷基自由基會(huì)攫取芳基鹵素原子以及含硫官能團(tuán)生成自由基，但甲硅烷基自由基無(wú)法與芳基硫鎓鹽反應(yīng)。此外，與光氧化還原芳基化類似，該反應(yīng)會(huì)因弱氧化劑如硝基苯淬滅，表明該反應(yīng)是通過(guò)單電子途徑進(jìn)行的。但該反應(yīng)不需要光也可進(jìn)行。
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了證明該方法的實(shí)用性，作者進(jìn)行了化合物27的規(guī)?；苽洌⊿cheme 3），并得到5.41 g產(chǎn)物。當(dāng)以雜芳烴作助溶劑時(shí)，轉(zhuǎn)化率最高。該方案適用于簡(jiǎn)單雜環(huán)的后期官能化反應(yīng)。在使用低至20當(dāng)量雜芳烴時(shí)即可以優(yōu)秀收率生成產(chǎn)物。值得注意的是，該反應(yīng)具有高化學(xué)選擇性，芳基溴在此條件下是穩(wěn)定的，為產(chǎn)物的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化提供了便利。
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除芳基化外，α-氨基烷基自由基活化芳基硫鎓鹽還可用于其他轉(zhuǎn)化，例如硼化、碘化和烯丙基化（Scheme 4）。在這些轉(zhuǎn)化中，商業(yè)可得的底物均可直接發(fā)生反應(yīng)而無(wú)需預(yù)先轉(zhuǎn)化為金屬試劑。
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總結(jié)：德國(guó)馬克思-普朗克研究所的Tobias Ritter教授發(fā)展了以α-氨基烷基自由基活化芳基硫鎓鹽的方法，開(kāi)發(fā)了芳基硫鎓鹽的芳基化反應(yīng)，該反應(yīng)條件溫和，可用作復(fù)雜分子的后期修飾。此外，該反應(yīng)也可用作其他化學(xué)轉(zhuǎn)化，如硼化、碘化、烯丙基化，彰顯了反應(yīng)的便利性和靈活性，為新型自由基反應(yīng)的開(kāi)發(fā)以及生物活性分子的后期修飾提供了指導(dǎo)。
