非活化C(sp3)-H鍵的官能團(tuán)化一直是有機(jī)合成化學(xué)中的研究熱點(diǎn)。然而，由于C(sp3)-H鍵固有的惰性，活化過程需要較高的能量，選擇性地實(shí)現(xiàn)C(sp3)-H鍵官能團(tuán)化目前仍然存在一定的挑戰(zhàn)。近年來，通過分子間的氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）過程，實(shí)現(xiàn)烷烴化合物的選擇性C-H鍵官能團(tuán)化逐漸發(fā)展起來（Figure 1A）。盡管大多數(shù)的HAT試劑都可以攫取活潑C(sp3)-H上面的氫原子，但是對(duì)于惰性C(sp3)-H鍵的活化仍然是一個(gè)難題。其中，HAT過程的選擇性不僅取決于所活化底物的C(sp3)-H鍵，還與HAT試劑的電子效應(yīng)以及空間效應(yīng)也有關(guān)系。
氯氣或者N-氯代琥珀酰亞胺（NCS）是兩種比較傳統(tǒng)的氯自由基前體，氯自由基作為HAT試劑，可以攫取富電子C(sp3)-H上面的氫原子，生成相應(yīng)的烷基自由基（Figure 1B-1）。然而，由氯離子形成氯自由基作為HAT試劑，在C(sp3)-H鍵官能團(tuán)化方面具有更大的潛力。例如，通過光氧化還原催化可以直接將可溶性的氯化物氧化成氯自由基。然而，這種生成氯自由基的方法需要較高的氧化電勢(shì)（+1.21 V vs SCE），一些容易被氧化的底物并不適用于此類反應(yīng)體系（Figure 1B-2）。
在一些光催化反應(yīng)中，光誘導(dǎo)的配體到金屬的電荷轉(zhuǎn)移（LMCT）可以很好地促使HAT試劑的生成。通俗的講，首先是一些具有反應(yīng)活性的官能團(tuán)L與過渡金屬M(fèi)進(jìn)行配位；然后，處于激發(fā)態(tài)的光敏劑可以將此金屬配合物進(jìn)行化學(xué)選擇性的氧化；最后，處于高氧化態(tài)的金屬配合物在較低的電勢(shì)下即可通過LMCT過程將L氧化成活性自由基（HAT試劑）。其中Doyle、Wu和Zuo等課題組開創(chuàng)性地報(bào)道了光誘導(dǎo)LMCT的策略促進(jìn)HAT試劑（氯自由基或者烷氧基自由基）的形成，進(jìn)而成功實(shí)現(xiàn)了惰性C(sp3)-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)（Figure 1B-3）。其它在空氣中可以穩(wěn)定存在的金屬鹽也具有相似的性質(zhì)，如最近報(bào)道的銅催化未活化烯烴的氯化以及二芳基炔烴的氧化反應(yīng)中都涉及這種機(jī)理（Figure 1C）。早在1969年，Kochi課題組就報(bào)道了光誘導(dǎo)當(dāng)量氯化銅參與的烷烴的氯化反應(yīng)。Tarnovsky課題組也報(bào)道了很多具有光敏活性的物種，在乙腈為溶劑的條件下，都可以促使二價(jià)銅的氯化物發(fā)生LMCT過程。
Figure 1. Cu Catalyzed Formation of Chlorine Radical via Ligand-to-Metal Charge Transfer (LMCT) Enables Unactivated C(sp3)?H Alkylation
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
2019年，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的Tomislav Rovis課題組曾報(bào)道了通過LMCT的策略使二價(jià)炔基鈷(II)轉(zhuǎn)化為一價(jià)鈷(I)物種，進(jìn)而催化炔烴的[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)。根據(jù)課題組前期的相關(guān)研究，最近該課題組報(bào)道了一例光誘導(dǎo)CuII物種通過配體到金屬的電荷轉(zhuǎn)移，生成高活性的氯自由基，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)廉價(jià)金屬鹽CuCl2催化的烷烴的選擇性C(sp3)-H烷基化反應(yīng)（Figure 1D）。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c00687）。
通過進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，該體系底物適用范圍廣泛，很多烷烴親核試劑均可以很好地發(fā)生反應(yīng)。需要指出的是，由于銅催化劑具有較低的氧化電勢(shì)（+0.5 V vs SCE），該體系也可用于一些脂肪羧酸的遠(yuǎn)程官能團(tuán)化（Figure 2）。對(duì)于親電試劑而言，一些缺電子環(huán)狀烯烴的反應(yīng)具有很高的非對(duì)映選擇性（Figure 3）。
Figure 2. Representative Examples of Alkane Nucleophiles
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
Figure 3. Representative Examples of Eletrophiles
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在乙腈為溶劑時(shí)，CuCl2可以和乙腈進(jìn)行配位并且生成新的CuClx(x?2)?配合物，其中能夠有效催化反應(yīng)進(jìn)行的是CuCl3?物種。為了進(jìn)一步探究反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn)（Figure 4）。首先進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)，KIE=1.2，證明了HAT過程不是反應(yīng)的決速步驟（Figure 4A）。加入催化量的堿可以中和反應(yīng)HAT過程中生成的HCl，但是由于丙烯酸酯在堿性條件下會(huì)發(fā)生聚合，當(dāng)額外加入10% Cs2CO3時(shí)，反應(yīng)收率會(huì)有一個(gè)大幅度的下降（22%）。此外，當(dāng)在反應(yīng)中額外加入0.5 equiv的D2SO4時(shí)，有氘代產(chǎn)物生成，盡管添加的D2SO4溶度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過反應(yīng)中原位生成的HCl的濃度，但是氘代的收率（17%）卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于未氘代的收率（Figure 4B）。這表明反應(yīng)中的脫金屬質(zhì)子化過程遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于氘代過程，說明脫金屬質(zhì)子化過程也不是決速步驟。當(dāng)目標(biāo)產(chǎn)物3在額外加入0.5 equiv D2SO4的條件下反應(yīng)時(shí)，沒有氘代產(chǎn)物生成，證明了產(chǎn)物生成后不會(huì)發(fā)生氫氘交換（Figure 4C）。當(dāng)用氯代環(huán)己烷和丙烯酸乙酯在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，并沒有得到目標(biāo)產(chǎn)物，也沒有得到含氯的目標(biāo)產(chǎn)物，證明了氯代烷烴不是反應(yīng)的中間體（Figure 4D）。
Figure 4. Mechanistic Investigations
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
通過機(jī)理實(shí)驗(yàn)的探究，作者提出了可能的機(jī)理：
首先是CuCl2和乙腈及氯離子配位生成光活性中間體CuCl3-，然后其在光激發(fā)下，發(fā)生LMCT，生成活性的氯自由基。氯自由基經(jīng)歷HAT過程攫取親核試劑烷烴上面的氫原子，生成HCl以及烷基自由基。而后烷基自由基對(duì)丙烯酸乙酯進(jìn)行親核加成，生成一個(gè)α酯基自由基。這個(gè)缺電子的自由基可以與銅催化劑結(jié)合形成一個(gè)更穩(wěn)定的烯醇銅，然后再在HCl的存在下發(fā)生脫金屬質(zhì)子化得到目標(biāo)產(chǎn)物，催化劑進(jìn)入下一個(gè)循環(huán)（Figure 5）。
Figure 5. Proposed Mechanism
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：Tomislav Rovis課題組報(bào)道了光敏化的CuII物種催化的烷烴的選擇性C(sp3)-H烷基化反應(yīng)。該方法操作簡(jiǎn)單，具有很好的底物適用性。通過配體到金屬的電荷轉(zhuǎn)移（LMCT），生成高活性的氯自由基（HAT試劑），進(jìn)而實(shí)現(xiàn)缺電子烯烴與烷烴的C(sp3)-H烷基化。
