吡啶是存在于多種生物活性分子中的重要雜環(huán)?，F(xiàn)今研究人員已開發(fā)出多種用于N-雜環(huán)功能化的合成方法，特別是吡啶的區(qū)域選擇性金屬化已被廣泛使用。同樣，高度不飽和的中間體，例如吡啶炔（芳烴的類似物）也為相鄰的區(qū)域選擇性雙官能化提供了可能性。然而，吡啶炔類化合物尚未得到充分開發(fā)，并且制備吡啶炔化合物需要有精心設(shè)計(jì)的前體，當(dāng)前體再進(jìn)一步與親核試劑反應(yīng)時(shí)，也存在著反應(yīng)范圍有限的問(wèn)題。這是因?yàn)槿狈^(qū)域選擇性控制會(huì)使反應(yīng)過(guò)程變得復(fù)雜。Garg等人通過(guò)使用芳炔畸變模型，在吡啶炔2位引入取代基，顯著提高了親核加成的區(qū)域選擇性。但是，這類反應(yīng)還是存在著3,4-吡啶炔的起始原料制備時(shí)間長(zhǎng)以及反應(yīng)性僅限于環(huán)加成和胺化的問(wèn)題。
為了克服上述缺陷，近期，德國(guó)慕尼黑大學(xué)化學(xué)系Paul Knochel教授及合作者使用易于制備的3-氯-2-乙氧基吡啶（1）作為3,4-吡啶炔的前體，從而實(shí)現(xiàn)了多取代吡啶的有效合成。首先作者利用正丁基鋰的區(qū)域選擇性將1鋰化得到4-鋰化的吡啶2，其與有機(jī)鹵化鎂3進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移得到鎂烷基化吡啶4。然后升高反應(yīng)溫度，進(jìn)行消除反應(yīng)，生成3,4-吡啶炔5。5與有機(jī)鹵化鎂RMgX（RMgBr·LiCl或RMgCl）進(jìn)行區(qū)域選擇性加成得到鎂烷基化吡啶6，然后用各種親電試劑（E-X）淬滅，制得所需的多官能化吡啶7（圖一）。相關(guān)成果以“Regioselective difunctionalization of pyridines via 3,4-pyridynes”為題，發(fā)表在Chemical Science（DOI: 10.1039/d1sc01208h）上。
圖一、作者研究的多取代吡啶的有效合成路徑
（來(lái)源：Chem. Sci.）
首先，在初步實(shí)驗(yàn)中，作者利用-78 ℃反應(yīng)條件，在THF溶液中用n-BuLi與前體3-氯-2-乙氧基吡啶（1）反應(yīng)，2小時(shí)后1完全鋰化為4-鋰化吡啶2。然后，作者繼續(xù)在-78 ℃反應(yīng)條件下加入4-茴香基溴化鎂（AnMgBr·LiCl，3a），得到鎂烷基化吡啶4。接著升高溫度，在75 ℃的密閉管中反應(yīng)1小時(shí)，期間加入4-茴香基溴化鎂（AnMgBr），得到3-鎂化的吡啶6。結(jié)果表明，在C2位的乙氧基與鎂鹵化物的配位作用解釋了有機(jī)鎂向吡啶炔中間體加成的區(qū)域選擇性。因此，作者用飽和的NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)混合物后，穩(wěn)定的3-鎂化吡啶6區(qū)域選擇性地合成出4-芳基吡啶7a。然后作者又加入了一系列的芳基溴化鎂，經(jīng)過(guò)水溶液處理后，獲得了4-芳基吡啶7b-7g。此外，作者使用鹵化烷基鎂（5.0當(dāng)量）可合成出C4位帶有烷基取代基的吡啶7h-7i（圖二）。
圖二、4-芳基/烷基吡啶7的合成過(guò)程
（來(lái)源：Chem. Sci.）
完成條件優(yōu)化后，作者對(duì)各種親電試劑和有機(jī)鹵化鎂試劑的適用范圍進(jìn)行了考察（圖三）。1能夠與不同親電試劑順利進(jìn)行硅烷化、硫醇化、溴化、雜環(huán)羥甲基化、烯丙基化、酰化、芳基化、胺化，得到目標(biāo)多取代吡啶7aa-7aj。作者進(jìn)一步用POCl3和DMF對(duì)產(chǎn)物7ac的C3位置進(jìn)行衍生化處理，得到了三取代的2-氯吡啶8。接下來(lái)，作者利用不同有機(jī)鹵化鎂試劑與親電試劑反應(yīng)，成功得到多取代吡啶7ba-7ia。
圖三、3-氯-2-乙氧基吡啶與不同有機(jī)鹵化鎂和親電試劑的區(qū)域選擇性雙官能化
（來(lái)源：Chem. Sci.）
為了擴(kuò)展雙官能化的范圍，作者又研究了用硫醇鎂作為親核試劑的用途。利用飽和NH4Cl水溶液或各種親電試劑（例如TMSCl、DMF、苯甲醛和二苯甲酮）來(lái)進(jìn)一步淬滅中間體9a，得到2,4-雙官能化吡啶10a-10b及2,3,4-三官能化吡啶10aa-10ad；用2-甲酰基苯甲酸乙酯處理9a得到鄰苯二甲酸酯10ae。此外，通過(guò)鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)可使9b在形成3,4-吡啶炔之后，得到吡啶10ba（如圖四所示）。
圖四、親核試劑硫醇鎂用于制備4-硫醇基吡啶10
（來(lái)源：Chem. Sci.）
接下來(lái)，作者使用微反應(yīng)器在連續(xù)流動(dòng)裝置中進(jìn)行多步有機(jī)金屬反應(yīng)，用來(lái)更好地控制反應(yīng)（圖五）。將正丁基鋰與起始原料11混合后，在-60 ℃下停留5分鐘，可得到鋰化物種13。在第三個(gè)泵添加各種芳基溴化鎂，可得到瞬態(tài)鎂物種14，將其加熱到75 ℃反應(yīng)10分鐘，得到穩(wěn)定的吡啶15。然后將15直接泵入包含各種親電試劑的圓底燒瓶中，用NH4Cl水溶液淬滅后，分離得到吡啶12a。另外，底物在反應(yīng)器中通過(guò)碘化（I2）、甲硅烷基化（TMSCl）、烯丙基化（烯丙基溴）和甲?；―MF）可得到2,3,4-三取代吡啶12b-12f。對(duì)于該多步驟程序，作者用事實(shí)證明，連續(xù)流動(dòng)裝置具有很高的重現(xiàn)性、良好的溫度控制以及易于擴(kuò)大規(guī)模以最終應(yīng)用于工業(yè)的潛力。
圖五、連續(xù)流動(dòng)裝置示意圖
（來(lái)源：Chem. Sci.）
最后，作者將該合成方法用于制備抗抑郁癥藥物(±)-帕羅西汀的關(guān)鍵中間體18。作者按前述方法先制備了三取代的吡啶7ja，然后再用純芐溴在120 ℃下處理7ja 30 h，得到N-芐基吡啶酮17；接下來(lái)使用H2和Pd/C對(duì)17進(jìn)行選擇性氫化，最終得到了所需的反式取代哌啶酮18（圖六）。
圖六、(±)-帕羅西汀的關(guān)鍵中間體18的合成過(guò)程
（來(lái)源：Chem. Sci.）
小結(jié)：作者報(bào)道了使用芳基和烷基鹵化鎂以及烷基硫醇鎂作為親核試劑，然后用各種親電試劑將2-烷氧基或2-烷基硫醇3,4-吡啶炔中間體淬滅，以制備了多種具有區(qū)域選擇性的3,4-雙功能化取代吡啶。此外，該合成方法已轉(zhuǎn)換為方便的連續(xù)流動(dòng)裝置。并且，作者已經(jīng)將該合成方法成功用于制備合成抗抑郁藥(±)-帕羅西汀的關(guān)鍵中間體。
