乙酰乙酸酯經(jīng)過C-烷基化，水解，脫羧，合成酮的反應(yīng)被稱為乙酰乙酸酯合成法。乙酰乙酸酯才C2和C4位置都可以脫質(zhì)子，堿的量大于兩個(gè)當(dāng)量也可以同時(shí)脫質(zhì)子。在C2位置的C-H鍵同時(shí)受兩個(gè)羰基的吸電子效應(yīng)活化，質(zhì)子酸性很強(qiáng)（ C2：pKa ~11， C4：pKa ~24 ）【最全化合物pKa表】，因此在一倍當(dāng)量的堿（醇鈉, LDA, NaHMDS or LiHMDS, etc.）參與反應(yīng)時(shí)，優(yōu)先脫去C2位置的氫。生成的烯醇鹽可以和各種烷基化試劑反應(yīng)。C2位置另一個(gè)氫也可以拔掉，通過相同的方法進(jìn)行第二次烷基化，兩個(gè)烷基化試劑可以相同，也可以不同。但當(dāng)乙酰乙酸酯一次性加入過量堿時(shí)，會(huì)生成相應(yīng)的雙負(fù)離子（共軛二烯醇鹽），此時(shí)加入親電試劑（鹵代烷），烷基化會(huì)發(fā)生在親核性更強(qiáng)的C4位置。因?yàn)橥榛噭┲须x去基團(tuán)的離去順序I > Br > Cl，所以加入催化量的KI可以交換離去基團(tuán)，提高反應(yīng)速率。需要指出的是，烷基化反應(yīng)是SN2反應(yīng)，所加入的親電試劑也會(huì)影響反應(yīng)速率，反應(yīng)速率大小為allyl-X ~ Bn-X > 1oalkyl-X > 2o alkyl-X。烷基化后的乙酰乙酸酯可以通過兩種方法水解裂解：一、稀酸水解酯基，得到的β-酮酸脫羧得到酮（單取代或雙取代的酮）；二、堿性水溶液中，進(jìn)行反-Claisen縮合反應(yīng)，酸化得到酸。第一種裂解反應(yīng)比較干凈，應(yīng)用比較常見。利用Krapcho脫羧反應(yīng)可以在中性條件下脫羧。與丙二酸酯類似，單烷基取代的乙酰乙酸酯產(chǎn)物，在堿催化、碘存在下偶聯(lián)脫羧可以得到γ-二酮。乙酰乙酸酯通常是利用Claisen縮合反應(yīng)制備得到。堿性條件下在C2位置脫質(zhì)子，得到的烯醇鹽作為親核試劑與鹵代物進(jìn)行SN2反應(yīng)，得到C2取代的乙酰乙酸酯。酸性條件下水解得到β-酮酸，接著通過一個(gè)六元環(huán)過渡態(tài)脫羧得到產(chǎn)物。【J. Org. Chem., 2001, 66, 233-242】
【Org. Lett., 2000, 2, 3535-3537】
【Tetrahedron Lett., 1999, 40, 9077-9080】
【J. Org. Chem., 2001, 66, 7751-7756】
To a solution of cyclic β-keto ester (1 equiv) and alkyl halide (2 equiv) in acetone was added K2CO3. After refluxing for 12 h, the reaction media was cooled, filtered through Celite, and washed with CH2Cl2. The solvents were removed under reduced pressure, and the crude was purified by flash chromatography on silicagel using a mixture of PE and EtOAc leading to the desired compound.
【J. Org. Chem., 2012, 77, 6087?6099.】
編譯自：Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSnthesis, László Kürti and Barbara Czakó, acetoacetic ester synthesis，page 2-3.
