今天給大家分享一篇近期發(fā)表在JACS上的研究進(jìn)展，題為：Global Diastereoconvergence in the Ireland?Claisen Rearrangement of Isomeric Enolates: Synthesis of Tetrasubstituted α?Amino Acids。該工作的通訊作者是來自UCLA的K. N. Houk和Caltech的Brian M. Stoltz。
Ireland-Claisen重排，即烯丙基酯的烯醇硅醚的[3,3]-σ重排，是有機(jī)合成中非常有效的構(gòu)筑C-C鍵的方法（圖1）。其獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)在于烯丙基酯底物的方便易得，以及穩(wěn)健可預(yù)測(cè)的立體化學(xué)控制。并且，Ireland-Claisen重排也是構(gòu)建空間擁擠的相鄰立體化學(xué)中心的重要途徑之一。
圖1. Ireland-Claisen重排
Ireland-Claisen重排的立體選擇性有賴于對(duì)生成的烯醇化物中間體構(gòu)型的控制。然而，當(dāng)羰基α位為雙取代時(shí)，控制烯醇中間體的幾何構(gòu)型較為困難，這也是實(shí)現(xiàn)α,α-二取代酯的立體選擇性Ireland-Claisen重排的主要挑戰(zhàn)。
此前，Zakarian等通過手性的堿首次實(shí)現(xiàn)了α,α-二取代酯的選擇性烯醇化，但該方法對(duì)手性底物的純度有較高要求，并且對(duì)每種底物，對(duì)應(yīng)的手性堿都需要專門優(yōu)化（圖2，A）。Crimmins等人通過金屬離子的螯合作用，來實(shí)現(xiàn)特定結(jié)構(gòu)底物的選擇性烯醇化（圖2，B）。最近，Zakarian等人探究了α-烷氧基酯底物生成四取代烯醇中間體的選擇性，發(fā)現(xiàn)E-選擇性的烯醇化可以通過堿和溶劑的巧妙選擇來實(shí)現(xiàn)（圖2，C）。
圖2. 之前其他課題組工作總結(jié)
本工作中，作者發(fā)展了一種全新的立體選擇性Ireland-Claisen重排方法學(xué)（圖3）。該方法得到產(chǎn)物的立體結(jié)構(gòu)與生成烯醇中間體的選擇性無關(guān)，也就是說，不管是生成Z型還是E型的烯醇中間體，最終都可得到單一立體選擇性的產(chǎn)物。這一選擇性來自于E型烯醇硅醚中間體傾向于通過船式過渡態(tài)反應(yīng)，而Z型則傾向于椅式過渡態(tài)，兩種過渡態(tài)得到相同產(chǎn)物。
圖3. 本工作的立體匯聚式重排
（注：NPhth為鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)）
作者通過量子力學(xué)計(jì)算對(duì)該體系進(jìn)行了詳細(xì)的研究，自由能的計(jì)算是在DLPNO-CCSD(T)/cc-pVTZ/SMD(toluene)//B3LYPD3(BJ)/6-31G(d)理論水平上進(jìn)行的。計(jì)算結(jié)果表明，鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)的氧原子在過渡態(tài)中對(duì)相鄰基團(tuán)的排斥是影響船式和椅式過渡態(tài)穩(wěn)定性的主要原因。以Z型烯醇中間體為例（圖4）：椅式過渡態(tài)TS11中，苯烯丙基片段的苯基和鄰位的鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)為交錯(cuò)式，空間排斥較小；而在船式過渡態(tài)TS12中，二者為重疊式，存在較強(qiáng)的排斥。這最終導(dǎo)致TS12相比TS11更加扭曲，能量升高5.5 kcal/mol。對(duì)E型烯醇中間體來說，選擇性恰恰相反，椅式過渡態(tài)兩基團(tuán)排斥更加強(qiáng)烈，船式過渡態(tài)更為穩(wěn)定，比椅式低3.8 kcal/mol。
圖4. 基團(tuán)排斥對(duì)過渡態(tài)穩(wěn)定性的影響
基于以上對(duì)該反應(yīng)的理解，作者想到，如果將烯丙基部分的雙鍵從目前的E型換成Z型，對(duì)于過渡態(tài)的影響無非是將苯基和H原子互換。根據(jù)以上的基團(tuán)排斥模型，Z型苯基烯丙基底物的船式和椅式過渡態(tài)選擇性將和E型相反，加上二者本來構(gòu)型相反，“負(fù)負(fù)得正”，所以最終依然可以得到和E型底物完全相同的產(chǎn)物。作者的實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算結(jié)果均驗(yàn)證了這一猜想（圖5）。至此，在本體系中，不同烯醇中間體的構(gòu)型和不同底物中苯基烯丙基雙鍵構(gòu)型的排列組合，最終都得到了立體結(jié)構(gòu)相同的產(chǎn)物，作者將其稱為全局立體匯聚（global diastereoconvergence）。
圖5. 全局立體匯聚的Ireland?Claisen重排
此外，作者進(jìn)行了手性底物到立體專一產(chǎn)物的手性傳遞的驗(yàn)證、底物結(jié)構(gòu)的拓展，以及產(chǎn)物的多種衍生化，筆者在此不再贅述，請(qǐng)感興趣者自行閱讀。
綜上，作者通過理論和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的研究方法，發(fā)展了α-鄰苯二甲酰亞胺基酯的全局立體匯聚Ireland?Claisen重排，其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與烯醇硅醚中間體和底物中烯丙基酯烯烴的順反無關(guān)。
