隨1,3-偶極環(huán)化反應(yīng)的發(fā)展，多種金屬卡賓催化生成含金屬的1,3-偶極體的方法被開發(fā)出來。含金屬1,3-偶極體主要以羰基葉立德形式存在，可以通過過渡金屬催化分解重氮化合物，銠催化N-磺?；?1,2,3-三氮唑的分解，過渡金屬催化乙烯基疊氮化合物的分解而得到。目前，使用金或鉑催化炔酮環(huán)化用于制備1,3-偶極體也有報道，但該方法在原子經(jīng)濟(jì)性和不對稱合成方面還需進(jìn)一步的研究。
近日，廈門大學(xué)葉龍武教授在美國化學(xué)會知名期刊《J. Am. Chem. Soc.》上，報道了一種銅催化烯烴二炔與苯乙烯在銅催化下發(fā)生[3+2]環(huán)加成，溫和條件下實現(xiàn)高效、不對稱的制備吡咯并二環(huán)[2,2,1]庚烷類骨架化合物。
研究者以烯烴二炔化合物1a為模型底物與苯乙烯發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到3a，在前期工作的基礎(chǔ)上設(shè)置反應(yīng)條件溶劑為DCE、催化劑Cu(CH3CN)4PF6(10 mol%)、NaBArF4(12 mol %)，篩選反應(yīng)配體L1-L8(BOX, 12 mol %)，結(jié)果顯示手性(S)-DTBM-SEGPHOS L8取得91%產(chǎn)率和大于99 %的對映選擇性（entry 8），5倍當(dāng)量苯乙烯反應(yīng)45h后得到90%的產(chǎn)率和> 99 % ee。
應(yīng)用篩選出的反應(yīng)條件，對烯烴二炔模型底物的種類進(jìn)行拓展。研究者首先對N-PG保護(hù)基對多種磺?；M(jìn)行探究，反應(yīng)均取得較好的轉(zhuǎn)化（77-88%，>98% ee），化合物3a為以Ts為保護(hù)基團(tuán)反應(yīng)45h后得到最佳的轉(zhuǎn)化效果（88%，>99% ee）。接下來，以Ts為N原子上保護(hù)基，上述反應(yīng)條件下合成帶有芳基取代基的[2,2,1]的庚烷，取得較好的產(chǎn)率及不錯的立體選擇性（60-82%，94-99% ee）。研究者也探究了二取代芳基、雜環(huán)、苯乙烯基等，反應(yīng)取得較好的適用性（52-87%, 88-99% ee）。值得注意的是，化合物3o-3q含有兩個季碳原子，在該反應(yīng)條件下同樣適用。
研究者進(jìn)一步探究苯乙烯底物?；衔?strong>3s-z及3aa-ac均為對位取代苯基，反應(yīng)均得到較好的轉(zhuǎn)化及對映體選擇性(62-86%, >98% ee)，其中3y, 3z, 3aa, 3ab分別對應(yīng)四種對位鹵代苯基取代，均取得較好轉(zhuǎn)化。3ad中引入頻那醇酯反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低，同樣取得呈現(xiàn)較好的立體選擇性。3ae-ai則為對間位和鄰位鹵素取代，反應(yīng)都實現(xiàn)了57%以上的產(chǎn)率且大于96% ee。特別指出，3aj為四環(huán)駢合的產(chǎn)物，該反應(yīng)亦進(jìn)行得較為順利(90 %, 99 % ee)。
研究者進(jìn)一步在含有苯乙烯的復(fù)雜復(fù)雜結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)如阻燃材料、吲哚美辛、薄荷醇、布洛芬萘普生上開展此類反應(yīng)，均取得較好的轉(zhuǎn)化(58-81%, 90-99% ee)。此外，應(yīng)用該方法與多環(huán)雌酮、膽固醇和二氫膽固醇也取得不錯的環(huán)合效果(66-76%, 92-99% ee)。
研究者進(jìn)一步開展了3a的結(jié)構(gòu)修飾，首先在強堿性條件下脫去Ts保護(hù)，然后進(jìn)行溴代反應(yīng)后使用Suzuki反應(yīng)接入兩個苯基得到應(yīng)用產(chǎn)物3au (63%, >99% ee), 該類結(jié)構(gòu)可用作環(huán)氧化酶2 (COX2)抑制劑。3a類化合物的另一應(yīng)用在于使用選擇性的還原劑還原吡咯環(huán)的雙鍵，得到單個雙鍵還原產(chǎn)物3av和兩個雙鍵還原產(chǎn)物3aw，其中3aw的結(jié)構(gòu)存在于天然活性產(chǎn)物中。
最后，研究者通過巧妙地設(shè)計多個反應(yīng)，探究了多個可能的反應(yīng)途徑后推測出反應(yīng)機(jī)制。反應(yīng)在銅的催下及經(jīng)金屬卡賓及五元環(huán)過渡態(tài)等一連串過程，得到含銅的中間體1,3-偶極子，并與苯乙烯發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)得到終產(chǎn)物。
總結(jié)：該方法以烯烴二炔與苯乙烯為原料，通過銅催化不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，以高度立體選擇性得到吡咯并二環(huán)[2,2,1]庚烷類化合物。該反應(yīng)實現(xiàn)了含烯烴取代的金屬卡賓到全碳1,3-偶極體的轉(zhuǎn)化，開辟了1,3-偶極環(huán)化的新途徑。
